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Eine Monotherapie mit Immuncheckpointblockade führt bei Patienten mit Rektumkarzinom und Mikrosatelliteninstabilität zur klinischen Komplettremission

Eine Monotherapie mit Immuncheckpointblockade führt bei Patienten mit Rektumkarzinom und... Strahlenther Onkol (2022) 198:1116–1118 https://doi.org/10.1007/s00066-022-01990-7 LITERATUR KOMMENTIERT Eine Monotherapie mit Immuncheckpointblockade führt bei Patienten mit Rektumkarzinom und Mikrosatelliteninstabilität zur klinischen Komplettremission 1 1 1 Markus Diefenhardt · Emmanouil Fokas · Claus Rödel Angenommen: 18. Juli 2022 / Online publiziert: 11. August 2022 © Der/die Autor(en) 2022 Hintergrund Metastasierte kolorektale Karzinome mit Ergebnisse Zum Zeitpunkt der Veröffentlichung hatten einer Mismatch-Reparatur-Defizienz sprechen auf eine 12 Patienten die Behandlung mit Dostarlimab abgeschlos- Immuncheckpointblockade bekannterweise gut an. sen und wurden für mindestens 6 Monate nachbeobachtet. Eine prospektive Phase-2-Studie (ClinicalTrials.gov: An Grad-1- und Grad-2-Nebenwirkungen traten Hautrötung NCT04165772) testete den Einsatz des monoklonalen (31 %), Pruritus (25 %), und Fatigue (25 %) auf; höhergra- PD-1-Antikörpers („programmed cell death protein 1“) dige Toxizitäten wurden nicht berichtet. Alle 12 Patienten Dostarlimab als systemische Induktionstherapie vor ge- zeigten beim Restaging nach Induktionstherapie mit dem planter Radiochemotherapie und Operation bei Patienten PD-1-Antikörper eine klinische Komplettremission auf mit einem Mismatch-Reparatur-defizienten, lokal fortge- Grundlage der DRU, der Rektoskopie, der MRT, einer schrittenen Rektumkarzinom. FDG-PET und der Biopsie. Kein Patient erhielt daraufhin eine Radiochemotherapie oder eine Operation. Bei einer Methoden Dostarlimab wurde als Induktionstherapie über Nachbeobachtungzeit von 6 bis 25 Monaten (4 Patien- einen Zeitraum von 6 Monaten (alle 3 Wochen, insgesamt ten mit mindestens 12 Monaten) ist bislang kein lokales 9 Gaben) bei Patienten mit Rektumkarzinom im UICC- Wiederwachstum des Tumors („local regrowth“) oder eine Stadium II und III bei nachgewiesener Mismatch-repair- Metastasierung aufgetreten. Defizienz (immunhistochemischer Expressionsverlust von MLH1, MSH1, MSH6, PMS2) verabreicht. Anschließend Schlussfolgerungen der Autoren Bei Mismatch-Reparatur- sollten eine Standardradiochemotherapie und eine Operati- defizientem, primärem Rektumkarzinom wurde durch ei- on erfolgen, es sei denn, nach Abschluss der Dostarlimab- ne Monotherapie mit dem PD-1-Inhibitor Dostarlimab eine therapie wurde ein klinisch vollständiges Ansprechen mit- hohe Rate an klinischer Komplettremission erreicht. Eine tels digital-rektaler Untersuchung (DRU), Endoskopie und längere Nachbeobachtung ist allerdings erforderlich, um die MRT des Beckens festgestellt. Als primäre Endpunkte wur- Dauer des Ansprechens zu beurteilen. den die anhaltende klinische Komplettremission 12 Monate nach Abschluss der Dostarlimabtherapie oder eine histopa- Kommentar thologische Komplettremission (pCR) nach Dostarlimab- therapie und Operation mit oder ohne neoadjuvante Radio- chemotherapie definiert. Die Studie wurde kürzlich beim ASCO 2022 in Chicago vorgestellt und ist trotz geringer Patientenzahl und kur- Originalpublikation Cercek A, Lumish M, Sinopoli J et al (2022) zer Nachbeobachtungszeit bereits im renommierten New PD-1 Blockade in Mismatch Repair-Deficient, Locally Advanced England Journal of Medicine als Vollpublikation erschie- Rectal Cancer. N Engl J Med 386:2363–2376. https://doi.org/10. nen [1]. Im Vorfeld hatte eine Pilotstudie beim primären, 1056/NEJMoa2201445. nichtmetastasierten Kolonkarzinom mit Mikrosatellitenin- Prof. Dr. Claus Rödel, MD stabilität (MSI-H) gezeigt, dass nach einer neoadjuvanten claus.roedel@kgu.de „Kurzzeit“-Immuntherapie mit nur einer Gabe Ipilimumab und 2 Gaben Nivolumab gefolgt von obligater Operation Klinik für Strahlentherapie und Onkologie, Universität insgesamt 19 von 20 Patienten eine ausgeprägte Tumorre- Frankfurt, Theodor-Stern-Kai 7, 60590 Frankfurt, Deutschland gression aufwiesen (Nachweis von < 10 % residuellen, via- K Strahlenther Onkol (2022) 198:1116–1118 1117 blen Tumorzellen; [2]). Beim metastasierten MSI-H-Kolo- tervall von Therapiebeginn bis zur endgültigen Response- rektalkarzinom ist die Immuntherapie mittlerweile die emp- beurteilung (analog den TNT-Regimen bei MSS-Tumoren) fohlene First-line-Therapie, nachdem die KEYNOTE-177- mit repetitivem Monitoring der Therapieantwort und selek- Phase-3-Studie bei besserer Verträglichkeit eine signifikan- tiven W&W-Optionen eine ideale Studiensituation erlaubte te Überlegenheit von Pembrolizumab gegenüber der klassi- [7]. schen Chemotherapie (mFOLFOX6, FOLFIRI) hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens gezeigt hat (median 16,5 Fazit Für die seltene molekulare Subgruppe von MSI-H- vs. 8,2 Monate, HR 0,59, 95 %-CI 0,45–0,79; [3]). Rektumkarzinomen ist die (alleinige) Immuntherapie eine Beim Rektumkarzinom gab es zu dieser seltenen mole- vielversprechende neue Option, deren Sicherheit und Wirk- kularen Subgruppe von Patienten (nur ca. 5 % aller End- samkeit natürlich noch bei mehr Patienten über einen län- darmkarzinome weisen eine MSI-H auf) bisher nur Ein- geren Nachbeobachtungszeitraum untersucht werden muss. zelfallberichte, die aber schon eine hohe Effektivität der Markus Diefenhardt, Emmanouil Fokas, Claus Rödel, (neoadjuvanten) Immuntherapie nahelegten [4]. Die aktuel- Frankfurt le, prospektive Phase-2-Studie testete nun eine auf 6 Mo- Funding Open Access funding enabled and organized by Projekt nate prolongierte Immuninduktionstherapie mit der Opti- DEAL. on einer Watch-&-wait-Strategie bei Erreichen einer klini- Interessenkonflikt M. Diefenhardt, E. Fokas und C. Rödel geben an, schen Komplettremission (cCR). Während dieser 6 Monate dass kein Interessenkonflikt besteht. erfolgte ein engmaschiges Monitoring der Tumorantwort Open Access Dieser Artikel wird unter der Creative Commons Na- mittels repetitiver Endoskopien und Tumorbiopsien, MRT mensnennung 4.0 International Lizenz veröffentlicht, welche die Nut- des Beckens und FDG-PET-CT, um einerseits frühzeitig zung, Vervielfältigung, Bearbeitung, Verbreitung und Wiedergabe in ein fehlendes Ansprechen erkennen zu können und ande- jeglichem Medium und Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprüng- rerseits die spezifische Dynamik der Tumorregression eines lichen Autor(en) und die Quelle ordnungsgemäß nennen, einen Link zur Creative Commons Lizenz beifügen und angeben, ob Änderungen rektalen Karzinoms mit MSI-H unter PD-1-Blockade zu un- vorgenommen wurden. tersuchen. Interessanterweise wiesen 5 von 10 Patienten in den re- Die in diesem Artikel enthaltenen Bilder und sonstiges Drittmaterial unterliegen ebenfalls der genannten Creative Commons Lizenz, sofern petitiven Biopsien bereits 6 Wochen nach Therapiebeginn sich aus der Abbildungslegende nichts anderes ergibt. Sofern das be- keine viablen Tumorzellen mehr auf, nach 3 Monaten zeigte treffende Material nicht unter der genannten Creative Commons Lizenz die Endoskopie bei 5 von 12 Patienten eine cCR, während steht und die betreffende Handlung nicht nach gesetzlichen Vorschrif- die FDG-PET-CT zu diesem Zeitpunkt bereits eine kom- ten erlaubt ist, ist für die oben aufgeführten Weiterverwendungen des Materials die Einwilligung des jeweiligen Rechteinhabers einzuholen. plette SUV-Reduktion auf Hintergrundlevel aufwies. Dem- gegenüber entwickelten sich die Response-Kriterien in der Weitere Details zur Lizenz entnehmen Sie bitte der Lizenzinformation MRT-Untersuchung verzögert. In translationalen Begleit- auf http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/deed.de. untersuchungen war u. a. ein initialer Anstieg der PD-L1- Expression und der Expression von CD8+-T-Lymphozyten Literatur in Tumor- und Normalgewebe nach 6 Wochen zu erken- 1. Cercek A, Lumish M, Sinopoli J et al (2022) PD-1 blockade in nen, begleitet von einem Anstieg von CD20+-B-Lympho- mismatch repair-deficient, locally advanced rectal cancer. N Engl J zyten als tertiäre lymphoide Strukturen im peritumoralen Med 386:2363–2376. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2201445 Stromagewebe. 2. Chalabi M, Fanchi LF, Dijkstra KK et al (2020) Neoadjuvant immu- notherapy leads to pathological responses in MMR-proficient and Warum sind die Komplettremissionsraten der „neoadju- MMR-deficient early-stage colon cancers. Nat Med 26:566–576. vanten“ Immuntherapie beim MSI-H-Rektumkarzinom so https://doi.org/10.1038/s41591-020-0805-8 gut und teils deutlich besser als die neoadjuvante Immun- 3. Diaz LA Jr., Shiu KK, Kim TW et al (2022) Pembrolizumab ver- therapie bei anderen soliden Tumoren mit nachgewiesener sus chemotherapy for microsatellite instability-high or mismatch Sensitivität gegenüber einer Checkpointblockade im me- repair-deficient metastatic colorectal cancer (KEYNOTE-177): fi- nal analysis of a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet On- tastasierten Setting (z. B. NSCLC, Melanom; [5])? Neben col 23:659–670. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(22)00197-8 einer adäquaten molekularen Selektion (Expressionsverlust 4. Trojan J, Stintzing S, Haase O et al (2021) Complete pathological in mindestens 2 der 4 untersuchten Mismatch-Reparatur- response after neoadjuvant short-course immunotherapy with Ipi- Proteine, hohe tumorale Mutationslast) hat wahrscheinlich limumab and nivolumab in locally advanced MSI-H/dMMR rectal cancer. Oncologist 26:e2110–e2114. https://doi.org/10.1002/onco. auch die lange, 6-monatige Dauer der Immuntherapie zu der hohen Rate an cCR beigetragen. Bekannterweise ent- 5. Amaria RN, Reddy SM, Tawbi HA et al (2018) Neoadjuvant im- wickelt sich nämlich das Tumoransprechen auf eine Im- mune checkpoint blockade in high-risk resectable melanoma. Nat muntherapie verzögert über Wochen bis Monate [6], sodass Med 24:1649–1654. https://doi.org/10.1038/s41591-018-0197-1 das mittlerweile beim Rektumkarzinom etablierte lange In- K 1118 Strahlenther Onkol (2022) 198:1116–1118 6. Le DT, Durham JN, Smith KN et al (2017) Mismatch repair defi- ciency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade. Science 357:409–413. https://doi.org/10.1126/science.aan6733 7. Fokas E, Appelt A, Glynne-Jones R et al (2021) International con- sensus recommendations on key outcome measures for organ pre- servation after (chemo)radiotherapy in patients with rectal cancer. Nat Rev Clin Oncol 18:805–816. https://doi.org/10.1038/s41571- 021-00538-5 http://www.deepdyve.com/assets/images/DeepDyve-Logo-lg.png Strahlentherapie und Onkologie Springer Journals

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Publisher
Springer Journals
Copyright
Copyright © The Author(s) 2022
ISSN
0179-7158
eISSN
1439-099X
DOI
10.1007/s00066-022-01990-7
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Abstract

Strahlenther Onkol (2022) 198:1116–1118 https://doi.org/10.1007/s00066-022-01990-7 LITERATUR KOMMENTIERT Eine Monotherapie mit Immuncheckpointblockade führt bei Patienten mit Rektumkarzinom und Mikrosatelliteninstabilität zur klinischen Komplettremission 1 1 1 Markus Diefenhardt · Emmanouil Fokas · Claus Rödel Angenommen: 18. Juli 2022 / Online publiziert: 11. August 2022 © Der/die Autor(en) 2022 Hintergrund Metastasierte kolorektale Karzinome mit Ergebnisse Zum Zeitpunkt der Veröffentlichung hatten einer Mismatch-Reparatur-Defizienz sprechen auf eine 12 Patienten die Behandlung mit Dostarlimab abgeschlos- Immuncheckpointblockade bekannterweise gut an. sen und wurden für mindestens 6 Monate nachbeobachtet. Eine prospektive Phase-2-Studie (ClinicalTrials.gov: An Grad-1- und Grad-2-Nebenwirkungen traten Hautrötung NCT04165772) testete den Einsatz des monoklonalen (31 %), Pruritus (25 %), und Fatigue (25 %) auf; höhergra- PD-1-Antikörpers („programmed cell death protein 1“) dige Toxizitäten wurden nicht berichtet. Alle 12 Patienten Dostarlimab als systemische Induktionstherapie vor ge- zeigten beim Restaging nach Induktionstherapie mit dem planter Radiochemotherapie und Operation bei Patienten PD-1-Antikörper eine klinische Komplettremission auf mit einem Mismatch-Reparatur-defizienten, lokal fortge- Grundlage der DRU, der Rektoskopie, der MRT, einer schrittenen Rektumkarzinom. FDG-PET und der Biopsie. Kein Patient erhielt daraufhin eine Radiochemotherapie oder eine Operation. Bei einer Methoden Dostarlimab wurde als Induktionstherapie über Nachbeobachtungzeit von 6 bis 25 Monaten (4 Patien- einen Zeitraum von 6 Monaten (alle 3 Wochen, insgesamt ten mit mindestens 12 Monaten) ist bislang kein lokales 9 Gaben) bei Patienten mit Rektumkarzinom im UICC- Wiederwachstum des Tumors („local regrowth“) oder eine Stadium II und III bei nachgewiesener Mismatch-repair- Metastasierung aufgetreten. Defizienz (immunhistochemischer Expressionsverlust von MLH1, MSH1, MSH6, PMS2) verabreicht. Anschließend Schlussfolgerungen der Autoren Bei Mismatch-Reparatur- sollten eine Standardradiochemotherapie und eine Operati- defizientem, primärem Rektumkarzinom wurde durch ei- on erfolgen, es sei denn, nach Abschluss der Dostarlimab- ne Monotherapie mit dem PD-1-Inhibitor Dostarlimab eine therapie wurde ein klinisch vollständiges Ansprechen mit- hohe Rate an klinischer Komplettremission erreicht. Eine tels digital-rektaler Untersuchung (DRU), Endoskopie und längere Nachbeobachtung ist allerdings erforderlich, um die MRT des Beckens festgestellt. Als primäre Endpunkte wur- Dauer des Ansprechens zu beurteilen. den die anhaltende klinische Komplettremission 12 Monate nach Abschluss der Dostarlimabtherapie oder eine histopa- Kommentar thologische Komplettremission (pCR) nach Dostarlimab- therapie und Operation mit oder ohne neoadjuvante Radio- chemotherapie definiert. Die Studie wurde kürzlich beim ASCO 2022 in Chicago vorgestellt und ist trotz geringer Patientenzahl und kur- Originalpublikation Cercek A, Lumish M, Sinopoli J et al (2022) zer Nachbeobachtungszeit bereits im renommierten New PD-1 Blockade in Mismatch Repair-Deficient, Locally Advanced England Journal of Medicine als Vollpublikation erschie- Rectal Cancer. N Engl J Med 386:2363–2376. https://doi.org/10. nen [1]. Im Vorfeld hatte eine Pilotstudie beim primären, 1056/NEJMoa2201445. nichtmetastasierten Kolonkarzinom mit Mikrosatellitenin- Prof. Dr. Claus Rödel, MD stabilität (MSI-H) gezeigt, dass nach einer neoadjuvanten claus.roedel@kgu.de „Kurzzeit“-Immuntherapie mit nur einer Gabe Ipilimumab und 2 Gaben Nivolumab gefolgt von obligater Operation Klinik für Strahlentherapie und Onkologie, Universität insgesamt 19 von 20 Patienten eine ausgeprägte Tumorre- Frankfurt, Theodor-Stern-Kai 7, 60590 Frankfurt, Deutschland gression aufwiesen (Nachweis von < 10 % residuellen, via- K Strahlenther Onkol (2022) 198:1116–1118 1117 blen Tumorzellen; [2]). Beim metastasierten MSI-H-Kolo- tervall von Therapiebeginn bis zur endgültigen Response- rektalkarzinom ist die Immuntherapie mittlerweile die emp- beurteilung (analog den TNT-Regimen bei MSS-Tumoren) fohlene First-line-Therapie, nachdem die KEYNOTE-177- mit repetitivem Monitoring der Therapieantwort und selek- Phase-3-Studie bei besserer Verträglichkeit eine signifikan- tiven W&W-Optionen eine ideale Studiensituation erlaubte te Überlegenheit von Pembrolizumab gegenüber der klassi- [7]. schen Chemotherapie (mFOLFOX6, FOLFIRI) hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens gezeigt hat (median 16,5 Fazit Für die seltene molekulare Subgruppe von MSI-H- vs. 8,2 Monate, HR 0,59, 95 %-CI 0,45–0,79; [3]). Rektumkarzinomen ist die (alleinige) Immuntherapie eine Beim Rektumkarzinom gab es zu dieser seltenen mole- vielversprechende neue Option, deren Sicherheit und Wirk- kularen Subgruppe von Patienten (nur ca. 5 % aller End- samkeit natürlich noch bei mehr Patienten über einen län- darmkarzinome weisen eine MSI-H auf) bisher nur Ein- geren Nachbeobachtungszeitraum untersucht werden muss. zelfallberichte, die aber schon eine hohe Effektivität der Markus Diefenhardt, Emmanouil Fokas, Claus Rödel, (neoadjuvanten) Immuntherapie nahelegten [4]. Die aktuel- Frankfurt le, prospektive Phase-2-Studie testete nun eine auf 6 Mo- Funding Open Access funding enabled and organized by Projekt nate prolongierte Immuninduktionstherapie mit der Opti- DEAL. on einer Watch-&-wait-Strategie bei Erreichen einer klini- Interessenkonflikt M. Diefenhardt, E. Fokas und C. Rödel geben an, schen Komplettremission (cCR). Während dieser 6 Monate dass kein Interessenkonflikt besteht. erfolgte ein engmaschiges Monitoring der Tumorantwort Open Access Dieser Artikel wird unter der Creative Commons Na- mittels repetitiver Endoskopien und Tumorbiopsien, MRT mensnennung 4.0 International Lizenz veröffentlicht, welche die Nut- des Beckens und FDG-PET-CT, um einerseits frühzeitig zung, Vervielfältigung, Bearbeitung, Verbreitung und Wiedergabe in ein fehlendes Ansprechen erkennen zu können und ande- jeglichem Medium und Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprüng- rerseits die spezifische Dynamik der Tumorregression eines lichen Autor(en) und die Quelle ordnungsgemäß nennen, einen Link zur Creative Commons Lizenz beifügen und angeben, ob Änderungen rektalen Karzinoms mit MSI-H unter PD-1-Blockade zu un- vorgenommen wurden. tersuchen. Interessanterweise wiesen 5 von 10 Patienten in den re- Die in diesem Artikel enthaltenen Bilder und sonstiges Drittmaterial unterliegen ebenfalls der genannten Creative Commons Lizenz, sofern petitiven Biopsien bereits 6 Wochen nach Therapiebeginn sich aus der Abbildungslegende nichts anderes ergibt. Sofern das be- keine viablen Tumorzellen mehr auf, nach 3 Monaten zeigte treffende Material nicht unter der genannten Creative Commons Lizenz die Endoskopie bei 5 von 12 Patienten eine cCR, während steht und die betreffende Handlung nicht nach gesetzlichen Vorschrif- die FDG-PET-CT zu diesem Zeitpunkt bereits eine kom- ten erlaubt ist, ist für die oben aufgeführten Weiterverwendungen des Materials die Einwilligung des jeweiligen Rechteinhabers einzuholen. plette SUV-Reduktion auf Hintergrundlevel aufwies. Dem- gegenüber entwickelten sich die Response-Kriterien in der Weitere Details zur Lizenz entnehmen Sie bitte der Lizenzinformation MRT-Untersuchung verzögert. In translationalen Begleit- auf http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/deed.de. untersuchungen war u. a. ein initialer Anstieg der PD-L1- Expression und der Expression von CD8+-T-Lymphozyten Literatur in Tumor- und Normalgewebe nach 6 Wochen zu erken- 1. Cercek A, Lumish M, Sinopoli J et al (2022) PD-1 blockade in nen, begleitet von einem Anstieg von CD20+-B-Lympho- mismatch repair-deficient, locally advanced rectal cancer. N Engl J zyten als tertiäre lymphoide Strukturen im peritumoralen Med 386:2363–2376. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2201445 Stromagewebe. 2. Chalabi M, Fanchi LF, Dijkstra KK et al (2020) Neoadjuvant immu- notherapy leads to pathological responses in MMR-proficient and Warum sind die Komplettremissionsraten der „neoadju- MMR-deficient early-stage colon cancers. Nat Med 26:566–576. vanten“ Immuntherapie beim MSI-H-Rektumkarzinom so https://doi.org/10.1038/s41591-020-0805-8 gut und teils deutlich besser als die neoadjuvante Immun- 3. Diaz LA Jr., Shiu KK, Kim TW et al (2022) Pembrolizumab ver- therapie bei anderen soliden Tumoren mit nachgewiesener sus chemotherapy for microsatellite instability-high or mismatch Sensitivität gegenüber einer Checkpointblockade im me- repair-deficient metastatic colorectal cancer (KEYNOTE-177): fi- nal analysis of a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet On- tastasierten Setting (z. B. NSCLC, Melanom; [5])? Neben col 23:659–670. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(22)00197-8 einer adäquaten molekularen Selektion (Expressionsverlust 4. Trojan J, Stintzing S, Haase O et al (2021) Complete pathological in mindestens 2 der 4 untersuchten Mismatch-Reparatur- response after neoadjuvant short-course immunotherapy with Ipi- Proteine, hohe tumorale Mutationslast) hat wahrscheinlich limumab and nivolumab in locally advanced MSI-H/dMMR rectal cancer. Oncologist 26:e2110–e2114. https://doi.org/10.1002/onco. auch die lange, 6-monatige Dauer der Immuntherapie zu der hohen Rate an cCR beigetragen. Bekannterweise ent- 5. Amaria RN, Reddy SM, Tawbi HA et al (2018) Neoadjuvant im- wickelt sich nämlich das Tumoransprechen auf eine Im- mune checkpoint blockade in high-risk resectable melanoma. Nat muntherapie verzögert über Wochen bis Monate [6], sodass Med 24:1649–1654. https://doi.org/10.1038/s41591-018-0197-1 das mittlerweile beim Rektumkarzinom etablierte lange In- K 1118 Strahlenther Onkol (2022) 198:1116–1118 6. Le DT, Durham JN, Smith KN et al (2017) Mismatch repair defi- ciency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade. Science 357:409–413. https://doi.org/10.1126/science.aan6733 7. Fokas E, Appelt A, Glynne-Jones R et al (2021) International con- sensus recommendations on key outcome measures for organ pre- servation after (chemo)radiotherapy in patients with rectal cancer. Nat Rev Clin Oncol 18:805–816. https://doi.org/10.1038/s41571- 021-00538-5

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Strahlentherapie und Onkologie – Springer Journals

Published: Dec 1, 2022

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