Get 20M+ Full-Text Papers For Less Than $1.50/day. Start a 14-Day Trial for You or Your Team.

Learn More →

Computational Analysis of Pathogenetic Pathways in Alzheimer’s Disease and Prediction of Potential Therapeutic Drugs

Computational Analysis of Pathogenetic Pathways in Alzheimer’s Disease and Prediction of... Article  Computational Analysis of Pathogenetic Pathways in   Alzheimer’s Disease and Prediction of Potential   Therapeutic Drugs  1 2 3 4 2, Maria Cristina Petralia  , Katia Mangano  , Maria Catena Quattropani  , Vittorio Lenzo  , Ferdinando Nicoletti  *   and Paolo Fagone      Department of Clinical and Experimental Medicine, University of Messina, 98122 Messina, Italy;   m.cristinapetralia@gmail.com    Department of Biomedical and Biotechnological Sciences, University of Catania, Via S. Sofia 97,   95123 Catania, Italy; kmangano@unict.it (K.M.); paolofagone@yahoo.it (P.F.)    Department of Educational Sciences, University of Catania, 95124 Catania, Italy; maria.quattropani@unict.it    Department of Social and Educational Sciences of the Mediterranean Area, University for Foreigners “Dante  Alighieri” of Reggio Calabria, 89125 Reggio Calabria, Italy; v.lenzo@unidarc.it  *  Correspondence: ferdinic@unict.it  Abstract: Background. Alzheimer’s disease (AD) is a chronic and progressive neurodegenerative  disease which affects more than 50 million patients and represents 60–80% of all cases of dementia.  Mutations  in  the  APP  gene,  mostly  affecting  the γ‐secretase  site  of  cleavage  and  presenilin  mutations,  have  been  identified  in  inherited  forms  of  AD.  Methods.  In  the  present  study,  we  performed  a  meta‐analysis  of  the  transcriptional  signatures  that  characterize  two  familial  AD  V7171F M146V mutations (APP  and PSEN1 ) in order to characterize the common altered biomolecular  Citation: Petralia, M.C.;   pathways affected by these mutations. Next, an anti‐signature perturbation analysis was performed  Mangano, K.; Quattropani, M.C.;  using the AD meta‐signature and the drug meta‐signatures obtained from the L1000 database, using  Lenzo, V.; Nicoletti, F.; Fagone, P.  cosine  similarity  as  distance  metrics.  Results.  Overall,  the  meta‐analysis  identified  1479  Computational Analysis of   Pathogenetic Pathways in   differentially  expressed  genes  (DEGs),  684  downregulated  genes,  and  795  upregulated  genes.  Alzheimer’s Disease and Prediction  Additionally, we found 14 drugs with a significant anti‐similarity to the AD signature, with the top  of Potential Therapeutic Drugs.  five drugs being naftifine, moricizine, ketoconazole, perindopril, and fexofenadine. Conclusions.  Brain Sci. 2022, 12, 827. https://  This  study  aimed  to  integrate  the  transcriptional  profiles  associated  with  common  familial  AD  doi.org/10.3390/brainsci12070827  mutations in neurons in order to characterize the pathogenetic mechanisms involved in AD and to  find more effective drugs for AD.  Academic Editor: Chiara Villa  Received: 16 May 2022  Keywords: Alzheimer’s disease; dementia; therapeutic targets; in silico pharmacology  Accepted: 22 June 2022  Published: 24 June 2022  Publisher’s  Note:  MDPI  stays  neutral with  regard  to jurisdictional  1. Introduction  claims  in  published  maps  and  Alzheimer’s disease (AD) is a chronic and progressive neurodegenerative disease  institutional affiliations.  which affects more than 50 million patients and represents 60–80% of all cases of dementia  [1]. The pathological feature of AD is the accumulation of extracellular amyloid‐β (Aβ)  plaques and intracellular neurofibrillary tangles (NFTs) in the brain, leading to the loss of  neurons and synapses, and consequently to cognitive impairment and dementia [2,3].  Copyright:  ©  2022  by  the  authors.    Amyloid  precursor  protein  (APP)  is  a  type  I  transmembrane  protein  that  is  Licensee  MDPI,  Basel,  Switzerland.  proteolytically cleaved by secretases to give rise to the Aβ peptides. Cleavage of APP by  This article  is an open access article  distributed  under  the  terms  and  α‐, β‐, δ‐, and η‐secretases results in the secretion of the large extracellular APP domain  conditions of the Creative Commons  [4].  On  the  other  hand, γ‐secretase  gradually  cleaves  APP  within  its  transmembrane  Attribution  (CC  BY)  license  domain, thereby releasing 37–43 residue‐long secreted Aβ peptides [4]. The γ‐secretase  (http://creativecommons.org/licenses consists of four subunits—the proteolytically active subunit presenilin (PSEN) and three  /by/4.0/).  non‐proteolytic subunits (nicastrin, anterior pharynx defective 1, and presenilin enhancer  Brain Sci. 2022, 12, 827. https://doi.org/10.3390/brainsci12070827  www.mdpi.com/journal/brainsci  Brain Sci. 2022, 12, 827  2  of  13  2)—necessary  for  the  assembly  and  stabilization  of  the  quaternary  structure  [4].  AD  mutations in the APP gene mostly affect the γ‐secretase site of cleavage. Furthermore,  presenilin mutations were identified in dominantly inherited forms of AD. The result of  these  mutations  is  the  generation  of  abnormal  Aβ  peptides,  which  aggregate  and  constitute the amyloid plaques [4].  In the present study, we performed a meta‐analysis of the transcriptional signatures  V7171F M146V that  characterize  two  familial  AD  mutations  (APP   and  PSEN1 )  in  a  neuron  model. The causal role of mutations in the APP and PSEN1 genes has long been known,  but their  precise consequences  at  the cellular level  remain incompletely characterized,  which makes the identification of effective novel therapeutic strategies challenging.    Next,  the  identified  AD‐related  gene  expression  pattern  was  used  to  predict  a  number  of  drugs,  which  may  potentially  be  able  to  revert  the  transcriptional  changes  associated with the AD pathology (Figure 1 shows the overall layout of the experimental  design).   There  are  three  major  computational  approaches  for  drug  repositioning:  ligand‐ based,  docking‐based,  and  chemogenomic  methods  [5].  Ligand‐based  approaches  determine the similarity between target proteins’ ligands, in order to predict interactions  [5]. Docking‐based approaches use the structure of drugs and proteins to compute the  interaction likelihood [5]. Chemogenomic approaches include feature‐based techniques  and similarity‐based techniques. Feature‐based techniques use features and class labels,  and employ machine learning for classification purposes if an input instance corresponds  to  a  positive  or  negative  interaction.  In  the  similarity‐based  methods,  two  similarity  matrices corresponding to drug and target similarity are used to compute a drug‐target  interaction matrix [5].  Figure 1. Experimental layout.  Repositioning  existing drugs for new indications is an effective approach used to  accelerate the establishment of novel pharmacological treatments for AD patients as the  drug candidates have already been through the stages of clinical development and have  well‐known safety and pharmacokinetic profiles. In the current study, an anti‐similarity  approach  of  in  silico  drug  repurposing  was  employed.  Overall,  this  study  aimed  at  integrating the transcriptional profiles associated with common familial AD mutations in    Brain Sci. 2022, 12, 827  3  of  13  neurons in order to characterize the pathogenetic mechanisms involved in AD and to find  more effective drugs for AD.  2. Materials and Methods  2.1. Dataset Selection and Analysis  The  NCBI  Gene  Expression  Omnibus  (GEO)  database  (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/ (accessed on 5 December 2021)) was used to identify  transcriptomic  datasets for  the  generation  of an  AD‐related  signature.  The  GSE137202  dataset was finally selected as it included whole‐genome expression profiles of SH‐SY5Y  V7171F M146V cells,  modified  to  harbor  familial  AD  mutations  (APP   and  PSEN1 )  [6].  The  submitter‐supplied data were used for the analysis. Briefly, the dataset was generated  using the Affymetrix PrimeView™ Human Gene Expression Arrays and raw data were  normalized  using  the  robust  multichip  analysis  (RMA)  algorithm  [6].  The  web‐based  application  ImaGEO  was  used  to  perform  the  meta‐analysis  (http://bioinfo.genyo.es/imageo/ (accessed on 5 December 2021)) [7]. For the meta‐analysis  of the AD signature, a random‐effects model of effect size measure was used to integrate  gene expression patterns (the script employed by ImaGEO is supplied as Supplementary  File S1).  Functional enrichment and gene ontology analysis was performed using the web‐ based software Metascape (accessed on 7 December 2021), using default specifications [8].  Unless otherwise specified, an adjusted (Benjamini–Hochberg‐corrected) p‐value (adj. p‐ value  or  FDR—false  discovery  rate)  of  <  0.05  was  determined  as  the  threshold  for  statistical significance.  2.2. In Silico Pharmacology  The drug meta‐signatures were obtained from Himmelstein et al. [9], which were  generated using the Library of Integrated  Network‐Based Cellular Signatures (LINCS)  L1000 perturbation data (http://www.lincsproject.org (accessed on 10 December 2021)) [9].  To date, the L1000 database contains > 40,000 genetic and small molecule perturbations,  obtained on a number of established cell lines [10]. Briefly, for the generation of the meta‐ signatures, the 978 measured landmark genes and the 6489 best‐inferred genes were used,  and  the  Stouffer’s  meta‐analysis  method  was  applied  on  the  z‐scores  to  calculate  the  consensus drug meta‐signature [11]. In the current study, we included only the drugs that  received FDA approval. Anti‐signature perturbation analysis was performed using the  DEGs  identified  for  AD  and  the  drug  meta‐signatures  by  using  cosine  similarity  as  distance metrics. Ten thousand perturbations were used for the assessment of statistical  significance. Hierarchical clustering and similarity matrices were constructed using cosine  distance on complete linkage. Analysis was performed using the Morpheus web‐based  application  (https://software.broadinstitute.org/morpheus/,  accessed  on  15  April  2022).  Among  the  predicted  drugs,  we  identified  those  with  blood–brain  barrier  (BBB)  permeability by interrogating the large benchmark data set, B3DB, which includes 7807  small molecules [12].  3. Results  3.1. Identification of the AD Gene Expression Profile  The GEO dataset GSE137202 was selected for the determination of the transcriptional  V7171F profiles  that  characterize  the  presence  of  two  familial  AD  mutations  (APP   and  M146V V7171F PSEN1 ). A total of 641 DEGs were found to be associated with the APP  mutation  M146V and 584 DEGs were found to be associated with the PSEN1  mutation. Overall, the  meta‐analysis identified 1479 DEGs—684 downregulated and 795 upregulated. The top  50 DEGs are provided in Table 1.       Brain Sci. 2022, 12, 827  4  of  13  Table 1. Top 50 modulated genes in AD.  ID  fdr_pval  Pval  zval  Qval  Qpval  Gene_Name  ‐6 40979  0.0029  4.9 x 10  −4.6  0.74  0.39  NA  ‐6 ABCC10  0.0029  5.9 x 10   4.5  0.22  0.64  ATP‐binding cassette subfamily C member 10  ‐6 ARID3B  0.0029  3.6 x 10   4.6  0.053  0.82  AT‐rich interaction domain 3B  ‐6 AVEN  0.0029  7.2 x 10   4.5  0.015  0.9  apoptosis and caspase activation inhibitor  ‐6 C17orf28  0.0029  4.1 x 10   4.6  0.014  0.91  NA  ‐6 C18orf1  0.0029  2.4 x 10  −4.7  0.06  0.81  NA  ‐6 C9orf123  0.0029  3.1 x 10   4.7  0.049  0.82  NA  ‐6 CALB1  0.0029  3 x 10 −4.7  0.12  0.73  calbindin 1  ‐6 CASP9  0.0029  7.3 x 10   4.5  0.095  0.76  caspase 9  ‐6 CCDC74B  0.0029  1.9 x 10  −4.8  0.49  0.48  coiled‐coil domain containing 74B  ‐6 CD9  0.0029  5 x 10 −4.6  0.078  0.78  CD9 molecule  ‐6 CMTM7  0.0029  7.5 x 10  −4.5  0.019  0.89  CKLF‐like MARVEL transmembrane domain containing 7  ‐6 CNTNAP2  0.0029  2.2 x 10   4.7  0.000046  0.99  contactin‐associated protein‐like 2  ‐6 CUX2  0.0029  1.3 x 10  −4.8  0.2  0.65  cut‐like homeobox 2  ‐6 DNER  0.0029  6.2 x 10  −4.5  0.48  0.49  delta/notch‐like EGF repeat containing  ‐6 EBF3  0.0029  5.4 x 10   4.5  1  0.31  early B cell factor 3  ‐6 EDNRA  0.0029  1.5 x 10  −4.8  0.083  0.77  endothelin receptor type A  ‐6 FEZ1  0.0029  7.5 x 10  −4.5  0.014  0.9  fasciculation and elongation protein zeta 1  ‐6 FOXD1  0.0029  2.7 x 10   4.7  0.26  0.61  forkhead box D1  ‐6 GAS2L3  0.0029  8.1 x 10  −4.5  0.16  0.69  growth arrest specific 2 like 3  ‐6 GRIK4  0.0029  5.8 x 10  −4.5  0.0041  0.95  glutamate ionotropic receptor kainate type subunit 4  ‐6 GRIP1  0.0029  7.3 x 10  −4.5  0.2  0.65  glutamate receptor‐interacting protein 1  ‐6 GRM8  0.0029  6.5 x 10  −4.5  0.5  0.48  glutamate metabotropic receptor 8  ‐6 HIST1H3F  0.0029  6.4 x 10  −4.5  0.00057  0.98  histone cluster 1 H3 family member f  ‐6 HOXA5  0.0029  7.9 x 10  −4.5  1.1  0.3  homeobox A5  ‐6 IGF2AS  0.0029  1.8 x 10   4.8  0.02  0.89  NA  ‐6 ISLR  0.0029  3.9 x 10  −4.6  0.17  0.68  immunoglobulin superfamily containing leucine‐rich repeat  ‐6 ITGA2  0.0029  4.7 x 10  −4.6  0.34  0.56  integrin subunit alpha 2  ‐6 KAL1  0.0029  5.3 x 10   4.6  0.45  0.5  NA  ‐6 KCNC4  0.0029  8 x 10   4.5  0.78  0.38  potassium voltage‐gated channel subfamily C member 4  ‐6 KCNH2  0.0029  7.2 x 10  −4.5  0.000082  0.99  potassium voltage‐gated channel subfamily H member 2  ‐6 KIF20A  0.0029  6.6 x 10  −4.5  0.054  0.82  kinesin family member 20A  ‐6 LEF1  0.0029  7 x 10 −4.5  0.95  0.33  lymphoid enhancer‐binding factor 1  ‐6 LHFPL3  0.0029  3.5 x 10  −4.6  0.68  0.41  LHFPL tetraspan subfamily member 3  ‐6 LMO2  0.0029  7 x 10   4.5  0.65  0.42  LIM domain only 2  ‐6 LOX  0.0029  5.1 x 10  −4.6  0.075  0.78  lysyl oxidase  ‐6 NEDD9  0.0029  1.8 x 10  −4.8  0.0085  0.93  neural precursor cell expressed, developmentally downregulated 9  ‐6 NEK6  0.0029  6.3 x 10  −4.5  0.011  0.92  NIMA‐related kinase 6  ‐6 PPEF1  0.0029  6.7 x 10  −4.5  0.057  0.81  protein phosphatase with EF‐hand domain 1  ‐6 RAP1A  0.0029  1.3 x 10   4.8  0.00039  0.98  RAP1A, member of the RAS oncogene family  ‐6 RASL11B  0.0029  8.2 x 10  −4.5  0.017  0.9  RAS‐like family 11 member B  ‐6 RGS16  0.0029  1.5 x 10   4.8  0.01  0.92  regulator of G protein signaling 16  ‐6 RNF152  0.0029  6.9 x 10  −4.5  0.47  0.49  ring finger protein 152  ‐6 RUNX1T1  0.0029  2.8 x 10   4.7  0.073  0.79  RUNX1 translocation partner 1  ‐6 SERPINF1  0.0029  3.1 x 10   4.7  0.05  0.82  serpin family F member 1  ‐6 SIK3  0.0029  3.1 x 10   4.7  0.25  0.62  SIK family kinase 3  ‐6 SLIT1  0.0029  5.7 x 10  −4.5  0.0099  0.92  slit guidance ligand 1  ‐6 SLIT2  0.0029  2 x 10 −4.8  0.02  0.89  slit guidance ligand 2  ‐6 TCEAL2  0.0029  5.8 x 10  −4.5  0.067  0.8  transcription elongation factor A like 2  ‐6 TCTA  0.0029  4.1 x 10   4.6  0.18  0.67  T cell leukemia translocation altered  Gene ontology analysis revealed several pathways enriched by the AD DEGs (Figure  2A). A number of enriched processes were enriched by both the up‐ and downregulated  DEGs (Figure 2A,B). The top five most significant enrichment processes were: HDACs    Brain Sci. 2022, 12, 827  5  of  13  deacetylate histones (R‐HSA‐3214815); blood vessel development (GO:0001568); head de‐ velopment (GO:0060322);  signaling  by receptor tyrosine  kinases (R‐HSA‐9006934); and  cell junction organization (GO:0034330). A network of the connections among the most  enriched processes is provided in Figure 2C). Interestingly, HDACs deacetylate histones  (R‐HSA‐3214815)  and  (GO:0001666)  response  to  hypoxia  were  the  most  enriched  pro‐ cesses among the downregulated DEGs, while exocytosis (GO:0006887) and autophagy  (GO:0006914) hypoxia were the most enriched processes among the upregulated DEGs  (Figure 2).  Figure 2. (A) Heatmap showing the top 100 enriched terms among the upregulated and downregu‐ lated DEGs identified in the meta‐analysis; (B) Circos plot showing the enriched biological processes  overlapping among the up‐ and downregulated DEGs identified in the meta‐analysis; (C) network  showing the connection among the most enriched pathways by the genes identified in the meta‐ analysis.  3.2. Prediction of Novel Chemotherapeutics for AD  Anti‐signature perturbation analysis was performed using the DEGs identified in the  meta‐analysis and the meta‐signature of drugs from the L1000 database. Only the FDA‐  approved drugs were used for the current analysis. In total, the pairwise similarity was  calculated between the AD signature and 752 approved drugs (p value distribution is pre‐ sented as Supplementary Figure S1). Overall, we found 14 drugs with significant anti‐ similarity to the AD signature (FDR < 0.05) (Figure 3, Table 2). The top five drugs with    Brain Sci. 2022, 12, 827  6  of  13  significant anti‐similarity to AD were: naftifine, an anti‐mycotic drug; moricizine, used to  treat arrhythmias; ketoconazole, an anti‐mycotic drug; perindopril, an ACE inhibitor; and  fexofenadine, an antihistamine drug (Figure 3, Table 2).  Figure 3. (A) Predicted drugs for AD based on anti‐similarity; (B) similarity matrix for the predicted  drugs.  Table 2. Predicted drugs for AD, based on anti‐similarity.  ID  Cosine Similarity  FDR(BH)  BBB*  Naftifine −0.18  0.01  BBB‐  Moricizine −0.18  0.02  BBB‐  Ketoconazole −0.18  0.02  BBB+  Perindopril −0.17  0.02  BBB‐  Fexofenadine −0.17  0.02  BBB‐  Vecuronium −0.17  0.03  n.a.  Mesoridazine −0.16  0.02  BBB+  Raltegravir −0.16  0.03  n.a.  Sapropterin −0.15  0.03  n.a.  Entacapone −0.15  0.03  BBB+  Etanercept −0.15  0.03  n.a.  Trimipramine −0.14  0.03  BBB+  Trifluoperazine −0.14  0.04  BBB+  Itraconazole −0.14  0.04  BBB+  BBB+: permeable to the blood–brain barrier; BBB‐: not permeable to the blood–brain barrier; n.a.:  not available.        Brain Sci. 2022, 12, 827  7  of  13  3.3. Prediction of Drugs That May Predispose to AD  Among the screened drugs, some showed a transcriptomic profile concordant with  that of AD, which may suggest the potential effect of these drugs to potentially induce  drug‐related AD‐like conditions. In particular, we found 39 drugs with a significant con‐ cordant signature with the AD profile (FDR < 0.05) (Figure 4, Table 3). The top five drugs  in this category were: irinotecan, an anticancer chemotherapeutic; cyproheptadine, an an‐ tihistamine; teniposide, an anti‐cancer drug; phenoxybenzamine, an alpha‐receptor block‐ ing agent used for the treatment of hypertension; and pitavastatin, an HMG‐CoA reduc‐ tase inhibitor (Figure 4, Table 3).  Figure 4. (A) Hierarchical clustering for the drugs predicted to predispose to AD; (B) similarity ma‐ trix for the drugs predicted to predispose to AD.  Table 3. Predicted drugs predisposed to AD.  ID  Cosine Similarity  FDR(BH)  BBB  Irinotecan  0.24  0.01  BBB‐  Cyproheptadine  0.22  0.01  BBB+  Teniposide  0.22  0.01  BBB+  Phenoxybenzamine  0.22  0.01  BBB‐  Pitavastatin  0.22  0.01  n.a.  Mitomycin  0.21  0.01  BBB‐  Etoposide  0.21  0.01  BBB‐  Busulfan  0.19  0.02  BBB+  Sorafenib  0.18  0.01  BBB+  Prazosin  0.18  0.02  BBB+  Fluocinolone acetonide  0.18  0.02  n.a.  Dirithromycin  0.17  0.01  BBB‐  Bortezomib  0.17  0.02  n.a.  Podofilox  0.17  0.02  n.a.  Interferon alfa‐n3  0.17  0.02  n.a.  Vinblastine  0.17  0.03  BBB+  Carbidopa  0.16  0.02  BBB‐    Brain Sci. 2022, 12, 827  8  of  13  Pentobarbital  0.16  0.02  BBB+  Acetaminophen  0.16  0.02  n.a.  Vincristine  0.16  0.02  BBB‐  Methoxsalen  0.16  0.02  BBB‐  Propranolol  0.16  0.02  BBB‐  Clofarabine  0.16  0.02  BBB‐  Gatifloxacin  0.16  0.02  BBB‐  Mebendazole  0.16  0.03  BBB‐  Benzonatate  0.16  0.03  BBB‐  Azacitidine  0.16  0.03  n.a.  Dicloxacillin  0.15  0.02  BBB‐  Tenofovir disoproxil  0.15  0.03  n.a.  Floxuridine  0.15  0.03  BBB‐  Miglitol  0.15  0.03  BBB‐  Diazoxide  0.15  0.03  BBB‐  Bupropion  0.15  0.03  BBB+  Dexrazoxane  0.15  0.04  BBB‐  Kanamycin  0.15  0.04  BBB‐  Montelukast  0.14  0.03  n.a.  Nafcillin  0.14  0.03  BBB‐  Sunitinib  0.14  0.03  BBB+  Tramadol  0.14  0.04  BBB+  Cephalexin  0.14  0.04  BBB‐  Prednicarbate  0.14  0.04  BBB+  Clopidogrel  0.13  0.03  BBB‐  BBB+: permeable to the blood–brain barrier; BBB‐: not permeable to the blood–brain barrier; n.a.:  not available.  4. Discussion  AD, the most common form of age‐related dementia, occurs either sporadically or as  the early‐onset familial form of AD (fAD). Heterozygous germline mutations in either the  APP gene or the presenilin (PSEN1 and PSEN2) genes are responsible for fAD. More than  200 fAD mutations in APP, PSEN1, and PSEN2 have been identified, which are responsi‐ ble for aberrant APP metabolism, with consequent accumulation of abnormal Aβ pep‐ tides. This impairs synaptic transmission and causes neurotoxicity. APP duplication or N‐ terminal mutations lead to an indiscriminate increase in Aβ levels, while mutations at the  C‐terminal of APP, mostly affecting the γ‐secretase site, increase the amount of longer and  more hydrophobic Aβ peptides [13]. Mutations in PSEN1 also affect Aβ production [14].  Although the causal role of these mutations in the APP and PSEN1 genes has long  been known, their precise consequences at the cellular level remain incompletely charac‐ terized, which makes the identification of effective novel therapeutic strategies more chal‐ lenging. In the present study, by using a meta‐analysis approach, we carried out the pro‐ V7171F M146V filing of mutant cells bearing two fAD mutations (APP  and PSEN1 ) in order to  identify commonly perturbed disease‐associated transcripts and relevant molecular pro‐ cesses. In silico approaches for the establishment of pathogenetic pathways and for the  identification of potential novel pharmacological strategies have largely been employed  in recent years by our group and others in a wide range of settings, from cancer to auto‐ immunity to neurodegeneration [1,15–25].  It is assumed that Aβ plaque accumulation exerts neurotoxicity by hindering the nor‐ mal synaptic transmission; therefore, the gene expression changes observed in mutant  cells likely reflect compensatory feedback aimed at overcoming the effect of pathological  Aβ production. However, the neurotoxicity of Aβ plaque is also partially mediated by    Brain Sci. 2022, 12, 827  9  of  13  inflammatory responses, sustained by local microglial cells and astrocytes [26], which fur‐ ther worsens synapse degeneration and neuronal death. Future studies are hence neces‐ sary to determine whether the selective targeting of altered pathways of fAD mutant neu‐ rons is sufficient for effectively managing the progression of neuropathological changes  in AD and the clinical features of the disease.  At present, in silico approaches have largely been exploited for the selection of prom‐ ising drugs for bench investigations. Drug repurposing, i.e., the use of drugs already ap‐ proved with different indications, allows us to expedite the search for novel therapeutic  treatments [27,28], as the safety and therapeutic range are already known [27,28]. Up to  now, the available treatments for AD, such as anticholinesterase inhibitors and N‐methyl‐ D‐aspartate receptor antagonists, are able to offer only short‐term symptomatic improve‐ ment,  but  cannot  inhibit  disease  progression.  Currently,  the  only  target‐specific  drug,  aducanumab, an anti‐Aβ monoclonal antibody, first approved by the Food and Drug Ad‐ ministration (FDA) in 2021, has shown limited efficacy and has not received marketing  authorization by the European Medicines Agency. Hence, greater efforts are needed to  identify more effective therapeutic strategies for better management of AD patients.  Here, we identified potential anti‐AD drugs by means of an in silico approach that  relies on the anti‐similarity between the transcriptional signature of the drugs and the AD‐ related gene expression profile [29–33]. Among the short‐listed drugs, the angiotensin‐ converting enzyme (ACE) inhibitor, perindopril, was found to be one of the top   five pre‐ dicted drugs. Interestingly, Dong et al. have previously shown that by inhibiting hippo‐ campal  ACE,  perindropil  was  able  to  significantly  prevent  cognitive  impairment  in  a  model of AD induced by intracerebroventricular injection of Aβ1–40, as well as in PS2APP‐ transgenic mice, and was associated with the suppression of microglia and astrocyte acti‐ vation, and a reduction in oxidative stress [34].  Among the other predicted drugs, fexofenadine was also found to have potential.  Fexofenadine is a third‐generation antihistamine used for seasonal allergic rhinitis. In a  previous study performed on healthy subjects, fexofenadine did not demonstrate impair‐ ment of cognitive or psychomotor performance, but positively affected the reaction time  for performance of the word memory task [35].  A significant anti‐similarity was also observed between the anti‐TNF‐alpha, etaner‐ cept, and the AD signature. Neuroinflammation is a feature of AD brain pathology [36],  and the role of the pro‐inflammatory cytokine, tumor necrosis factor‐alpha (TNF‐alpha),  in the pathogenesis AD has long been presumed [37,38]. On this basis, a single‐center,  open‐label, pilot (proof‐of‐concept) study was conducted, which included 15 patients with  mild‐to‐severe AD treated for 6 months with etanercept, 25–50 mg, once weekly, by peri‐ spinal administration. In accordance with our findings which suggest the beneficial po‐ tential of etanercept, at the end of the treatment schedule, a significant improvement was  observed  for  all  the  outcome  measures,  including  the  Mini‐Mental  State  Examination  (MMSE), the Alzheimer’s Disease Assessment Scale—Cognitive Subscale (ADAS‐Cog),  and the Severe Impairment Battery (SIB) [39]. In any case, early diagnosis and treatment  may constitute the optimum strategy for preserving the patient’s quality of life and delay‐ ing the development of the disease [40].  It is worth mentioning that some of the identified drugs are not able to cross the BBB.  Although this may be a limitation of our study, it should be considered that several bio‐ material‐based strategies are under development to overcome the BBB and deliver the  drug into the brain, such as polymeric nanoparticles, liposomes, and nanogels [41]. Hence,  proper delivery strategies are warranted as part of translational drug research for AD.  In our analysis, we also identified drugs whose expression profiles are concordantly  modulated to the AD signature. Among them, we found the epigenetic drug, azacytidine.  This finding is in accordance with the previous investigation into the role of DNA hypo‐ methylation in AD. Indeed, high levels of S‐adenosylhomocysteine, which inhibits DNA  methyltransferases, have been found in AD brains and negatively correlate with patient    Brain Sci. 2022, 12, 827  10  of  13  cognitive abilities. Furthermore, DNA hypomethylation of APP, BACE1, and PSEN1 has  been observed in the AD brain [42,43].  Moreover, bortezomib was found to induce an expression profile concordant with  the AD transcriptomic signature. Bortezomib is a proteasome inhibitor used for the treat‐ ment of multiple myeloma. In support of our prediction, it was previously observed in in  vitro neuronal models that bortezomib increased the levels of ubiquitin‐conjugated pro‐ teins and augmented the levels of the pro‐apoptotic proteins, PUMA and Noxa. In addi‐ tion, it increased neuronal cell death, partly via a caspase 3‐dependent pathway [44]. We  may hence speculate that these drugs may promote the development of AD in susceptible  individuals or at least worsen disease progression.  Unexpectedly however, some of the drugs predicted to have a concordant signature  with AD have previously been shown to be able to ameliorate the AD condition, as is the  case for sorafenib [45] and montelukast [46]. Although this observation requires careful  attention and validation in the in vivo setting, we may hypothesize that the pathways  targeted by these drugs, rather than being pathological, may instead represent compen‐ satory responses to the concomitant aberrant processes associated with the presence of  fAD mutations. Moreover, biomolecular pathways may be differently induced in the dif‐ ferent brain cells; hence, the protective effect of such drugs may be related to the targeting  of cells other than the neurons (i.e., microglia and astrocyte) which are directly involved  in AD pathogenesis.  Still, it is worth emphasizing that while the pathogenetic pathways in AD and the  potential therapeutic drugs need to be unequivocally identified, drug treatment support‐ ing psychological interventions, including group activities for patients, should be care‐ fully considered by clinicians as well [47]. Psychological interventions for AD caregivers,  such as time‐limited group therapy, are also paramount [48,49].  5. Conclusions  Overall,  this  study  aimed  to  integrate  the  transcriptional  profiles  associated  with  common fAD mutations in neurons in order to find more effective drugs for AD. Because  of the high number of existing drugs, in silico approaches are a valuable tool for short‐ listing potential drug candidates to be validated in biological experiments and in patients  [36]. There are, however, some limitations in this approach. First, AD is a complex disease  with pathological features that arise from the continuous cross‐talk among the different  brain cell populations, which cannot be fully recapitulated in vitro. Second, the efficacy of  a drug is determined by several factors and does not depend on the simple match of ex‐ pression profiles. Indeed, in the case of AD, drugs have to reach the CNS tissue at the  appropriate concentrations in order to exert an effect; hence, the dosage and schedule of  administration should be carefully selected and possibly personalized to the patients. On  a  final  note,  the  drug  meta‐signatures  come  from  in  vitro  data  generated  from  estab‐ lished/cancer cell lines that do not fully mimic the central nervous system neural cells. It  is also likely that many of the prioritized drugs may have adverse or off‐target effects.  However, these drugs are in current clinical use and have already been characterized for  their pharmacokinetics and toxicity. Despite these limitations, our study sets the basis for  future investigations into the pathogenetic processes occurring in AD, and proposes the  repurposing of drugs for the treatment of AD to be validated, first in in vivo animal mod‐ els and subsequently in phase II clinical trials.  Supplementary  Materials:  The  following  supporting  information  can  be  downloaded  at:  https://www.mdpi.com/article/10.3390/brainsci12070827/s1.  Author Contributions: Conceptualization, M.C.P., F.N., and P.F.; data curation, K.M. and P.F.; for‐ mal analysis, K.M., V.L., and P.F.; investigation, M.C.P.; methodology, F.N.; validation, M.C.Q.; vis‐ ualization, V.L.; writing—original draft, M.C.P. and K.M.; writing—review and editing, M.C.Q.,  F.N., and P.F. All authors have read and agreed to the published version of the manuscript.    Brain Sci. 2022, 12, 827  11  of  13  Funding: This research received no external funding.  Institutional Review Board Statement: Not applicable.  Informed Consent Statement: Not applicable.  Data Availability Statement: Data are generated using the GSE137202 dataset, freely‐available from  the gene expression Omnibus database (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gds (accessed on 5 Decem‐ ber 2021)).  Conflicts of Interest: The authors declare no conflicts of interest.  References  1. Cavalli, E.; Battaglia, G.; Basile, M.S.; Bruno, V.; Petralia, M.C.; Lombardo, S.D.; Pennisi, M.; Kalfin, R.; Tancheva, L.; Fagone, P.;  et al. Exploratory Analysis of iPSCS‐Derived Neuronal Cells as Predictors of Diagnosis and Treatment of Alzheimer Disease.  Brain Sci. 2020, 10, 166, https://doi.org/10.3390/brainsci10030166.  2. Rujeedawa, T.; Félez, E.C.; Clare, I.C.H.; Fortea, J.; Strydom, A.; Rebillat, A.‐S.; Coppus, A.; Levin, J.; Zaman, S.H. The Clinical  and Neuropathological Features of Sporadic (Late‐Onset) and Genetic Forms of Alzheimer’s Disease. J. Clin. Med. 2021, 10, 4582,  https://doi.org/10.3390/jcm10194582.  3. Wu, M.; Zhang, M.; Yin, X.; Chen, K.; Hu, Z.; Zhou, Q.; Cao, X.; Chen, Z.; Liu, D. The role of pathological tau in synaptic  dysfunction in Alzheimer’s diseases. Transl. Neurodegener. 2021, 10, 45, https://doi.org/10.1186/s40035‐021‐00270‐1.  4. Lichtenthaler, S.F.; Tschirner, S.K.; Steiner, H. Secretases in Alzheimer’s disease: Novel insights into proteolysis of APP and  TREM2. Curr. Opin. Neurobiol. 2021, 72, 101–110, https://doi.org/10.1016/j.conb.2021.09.003.  5. Mongia, A.; Majumdar, A. Drug‐target interaction prediction using Multi Graph Regularized Nuclear Norm Minimization.  PLoS ONE 2020, 15, e0226484, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0226484.  6. Duran‐Frigola, M.; Pauls, E.; Guitart‐Pla, O.; Bertoni, M.; Alcalde, V.; Amat, D.; Juan‐Blanco, T.; Aloy, P. Extending the small‐ molecule  similarity  principle  to  all  levels  of  biology  with  the  Chemical  Checker.  Nat.  Biotechnol.  2020,  38,  1087–1096,  https://doi.org/10.1038/s41587‐020‐0502‐7.  7. Toro‐Domínguez,  D.;  Martorell‐Marugán,  J.;  López‐Domínguez,  R.;  García‐Moreno,  A.;  González‐Rumayor,  V.;  Alarcón‐ Riquelme, M.E.; Carmona‐Sáez, P. ImaGEO: Integrative gene expression meta‐analysis from GEO database. Bioinformatics 2019,  35, 880–882.  8. Zhou, Y.; Zhou, B.; Pache, L.; Chang, M.; Khodabakhshi, A.H.; Tanaseichuk, O.; Benner, C.; Chanda, S.K. Metascape provides a  biologist‐oriented  resource  for  the  analysis  of  systems‐level  datasets.  Nat.  Commun.  2019,  10,  1523,  https://doi.org/10.1038/s41467‐019‐09234‐6.  9. Keenan, A.B.; Jenkins, S.L.; Jagodnik, K.M.; Koplev, S.; He, E.; Torre, D.; Wang, Z.; Dohlman, A.B.; Silverstein, M.C.; Lachmann,  A.; et al. The Library of Integrated Network‐Based Cellular Signatures NIH Program: System‐Level Cataloging of Human Cells  Response to Perturbations. Cell Syst. 2018, 6, 13–24, https://doi.org/10.1016/j.cels.2017.11.001.  10. Subramanian, A.; Narayan, R.; Corsello, S.M.; Peck, D.D.; Natoli, T.E.; Lu, X.; Gould, J.; Davis, J.F.; Tubelli, A.A.; Asiedu, J.K.;  et  al.  A  next  generation  connectivity  map:  L1000  platform  and  the  first  1,000,000  profiles.  Cell  2017,  171,  1437–1452.e17,  doi:10.1016/j.cell.2017.10.049.  11. Himmelstein, D.S.; Lizee, A.; Hessler, C.; Brueggeman, L.; Chen, S.L.; Hadley, D.; Green, A.; Khankhanian, P.; Baranzini, S.E.  Systematic  integration  of  biomedical  knowledge  prioritizes  drugs  for  repurposing.  eLife  2017,  6,  e26726,  https://doi.org/10.7554/elife.26726.  12. Meng, F.; Xi, Y.; Huang, J.; Ayers, P.W. A curated diverse molecular database of blood‐brain barrier permeability with chemical  descriptors. Sci. Data 2021, 8, 289, https://doi.org/10.1038/s41597‐021‐01069‐5.  13. Herl, L.; Thomas, A.V.; Lill, C.M.; Banks, M.; Deng, A.; Jones, P.B.; Spoelgen, R.; Hyman, B.T.; Berezovska, O. Mutations in  amyloid  precursor  protein  affect  its  interactions  with  presenilin/γ‐secretase.  Mol.  Cell.  Neurosci.  2009,  41,  166–174,  https://doi.org/10.1016/j.mcn.2009.02.008.  14. Shen, J.; Kelleher, R.J. The presenilin hypothesis of Alzheimer’s disease: Evidence for a loss‐of‐function pathogenic mechanism.  Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2007, 104, 403–409, https://doi.org/10.1073/pnas.0608332104.  15. Świetlik, D.; Białowąs, J.; Kusiak, A.; Krasny, M. Virtual Therapy with the NMDA Antagonist Memantine in Hippocampal  Models  of  Moderate  to  Severe  Alzheimer’s  Disease,  in  Silico  Trials.  Pharmaceuticals  2022,  15,  546,  https://doi.org/10.3390/ph15050546.  16. Świetlik, D.; Kusiak, A.; Ossowska, A. Computational Modeling of Therapy with the NMDA Antagonist in Neurodegenerative  Disease:  Information  Theory  in  the  Mechanism  of  Action  of  Memantine.  Int.  J.  Environ.  Res.  Public  Health  2022,  19,  4727,  https://doi.org/10.3390/ijerph19084727.  17. Świetlik,  D.;  Kusiak,  A.;  Krasny,  M.;  Białowąs,  J.  The  Computer  Simulation  of  Therapy  with  the  NMDA  Antagonist  in  Excitotoxic  Neurodegeneration  in  an  Alzheimer’s  Disease‐like  Pathology.  J.  Clin.  Med.  2022,  11,  1858,  https://doi.org/10.3390/jcm11071858.    Brain Sci. 2022, 12, 827  12  of  13  18. Fagone,  P.;  Mangano,  K.;  Martino,  G.;  Quattropani,  M.C.;  Pennisi,  M.;  Bella,  R.;  Fisicaro,  F.;  Nicoletti,  F.;  Petralia,  M.C.  Characterization  of  Altered  Molecular  Pathways  in  the  Entorhinal  Cortex  of  Alzheimer’s  Disease  Patients  and  In  Silico  Prediction of Potential Repurposable Drugs. Genes 2022, 13, 703, https://doi.org/10.3390/genes13040703.  19. Mammana,  S.;  Bramanti,  P.;  Mazzon,  E.;  Cavalli,  E.;  Basile,  M.S.;  Fagone,  P.;  Petralia,  M.C.;  McCubrey,  J.A.;  Nicoletti,  F.;  Mangano, K. Preclinical evaluation of the PI3K/Akt/mTOR pathway in animal models of multiple sclerosis. Oncotarget 2018, 9,  8263–8277, https://doi.org/10.18632/oncotarget.23862.  20. Mangano, K.; Cavalli, E.; Mammana, S.; Basile, M.S.; Caltabiano, R.; Pesce, A.; Puleo, S.; Atanasov, A.; Magro, G.; Nicoletti, F.;  et al. Involvement of the Nrf2/HO—1/CO axis and therapeutic intervention with the CO—releasing molecule CORM—A1, in a  murine model of autoimmune hepatitis. J. Cell. Physiol. 2017, 233, 4156–4165, https://doi.org/10.1002/jcp.26223.   Greca, G.; Nicoletti, F.; Puleo,  21. Basile, M.S.; Fagone, P.; Mangano, K.; Mammana, S.; Magro, G.; Salvatorelli, L.; Destri, G.L.; La S.;  et  al.  KCNMA1  Expression  Is  Downregulated  in  Colorectal  Cancer  via  Epigenetic  Mechanisms.  Cancers  2019,  11,  245,  https://doi.org/10.3390/cancers11020245.  22. Fagone, P.; Ciurleo, R.; Lombardo, S.D.; Iacobello,  C.; Palermo, C.I.; Shoenfeld, Y.; Bendtzen,  K.; Bramanti, P.; Nicoletti,  F.  Transcriptional landscape of SARS‐CoV‐2 infection dismantles pathogenic pathways activated by the virus, proposes unique  sex‐specific  differences  and  predicts  tailored  therapeutic  strategies.  Autoimmun.  Rev.  2020,  19,  102571,  https://doi.org/10.1016/j.autrev.2020.102571.  23. Cavalli, E.;  Petralia,  M.C.; Basile,  M.S.; Bramanti,  A.;  Bramanti,  P.;  Nicoletti,  F.; Spandidos,  D.A.;  Shoenfeld, Y.; Fagone, P.  Transcriptomic analysis of COVID‐19 lungs and bronchoalveolar lavage fluid samples reveals predominant B cell activation  responses to infection. Int. J. Mol. Med. 2020, 46, 1266–1273, https://doi.org/10.3892/ijmm.2020.4702.  24. Lombardo,  S.D.;  Mazzon,  E.;  Mangano,  K.;  Basile,  M.S.;  Cavalli,  E.;  Mammana,  S.;  Fagone,  P.;  Nicoletti,  F.;  Petralia,  M.C.  Transcriptomic Analysis  Reveals Involvement  of  the  Macrophage Migration Inhibitory Factor Gene Network  in  Duchenne  Muscular Dystrophy. Genes 2019, 10, 939, https://doi.org/10.3390/genes10110939.  25. Lombardo, S.; Basile,  M.; Ciurleo, R.;  Bramanti,  A.;  Arcidiacono, A.; Mangano, K.; Bramanti, P.;  Nicoletti, F.;  Fagone, P. A  Network  Medicine  Approach  for  Drug  Repurposing  in  Duchenne  Muscular  Dystrophy.  Genes  2021,  12,  543,  https://doi.org/10.3390/genes12040543.  26. Hong, S.; Beja‐Glasser, V.F.; Nfonoyim, B.M.; Frouin, A.; Li, S.; Ramakrishnan, S.; Merry, K.M.; Shi, Q.; Rosenthal, A.; Barres,  B.A.; et al. Complement and microglia mediate early synapse loss in Alzheimer mouse models. Science 2016, 352, 712–716,  doi:10.1126/science.aad8373.  27. Plenge, R.M.; Scolnick, E.M.; Altshuler, D. Validating therapeutic targets through human genetics. Nat. Rev. Drug Discov. 2013,  12, 581–594, https://doi.org/10.1038/nrd4051.  28. Scannell, J.W.; Blanckley, A.; Boldon, H.; Warrington, B. Diagnosing the decline in pharmaceutical R&D efficiency. Nat. Rev.  Drug Discov. 2012, 11, 191–200, https://doi.org/10.1038/nrd3681.  29. Shim, J.S.; Liu, J.O. Recent Advances in Drug Repositioning for the Discovery of New Anticancer Drugs. Int. J. Biol. Sci. 2014,  10, 654–663, https://doi.org/10.7150/ijbs.9224.  30. Liu, Z.; Fang, H.; Reagan, K.; Xu, X.; Mendrick, D.L.; Slikker, W.; Tong, W. In silico drug repositioning—What we need to know.  Drug Discov. Today 2013, 18, 110–115, https://doi.org/10.1016/j.drudis.2012.08.005.  31. Hodos, R.A.; Kidd, B.A.; Shameer, K.; Readhead, B.P.; Dudley, J.T. In silico methods for drug repurposing and pharmacology.  WIREs Syst. Biol. Med. 2016, 8, 186–210, https://doi.org/10.1002/wsbm.1337.  32. Jin, G.; Wong, S.T. Toward better drug repositioning: Prioritizing and integrating existing methods into efficient pipelines. Drug  Discov. Today 2013, 19, 637–644, https://doi.org/10.1016/j.drudis.2013.11.005.  33. Jadamba, E.; Shin, M. A Systematic Framework for Drug Repositioning from Integrated Omics and Drug Phenotype Profiles  Using Pathway‐Drug Network. BioMed Res. Int. 2016, 2016, 7147039. https://doi.org/10.1155/2016/7147039.  34. Dong, Y.; Kataoka, K.; Tokutomi, Y.; Nako, H.; Nakamura, T.; Toyama, K.; Sueta, D.; Koibuchi, N.; Yamamoto, E.; Ogawa, H.;  et al. Perindopril, a centrally active angiotensin‐converting enzyme inhibitor, prevents cognitive impairment in mouse models  of Alzheimer’s disease. FASEB J. 2011, 25, 2911–2920, https://doi.org/10.1096/fj.11‐182873.  35. Zannat, R.; Uddin, M.M.N.; Rahman, A.; Aklima, J.; Al Amin, M. Antihistamines considerably modulate the cognitive and  psychomotor performance of human volunteers. Cogent Psychol. 2016, 3, 1216242. https://doi.org/10.1080/23311908.2016.1216242.  36. Akiyama, H.; Barger, S.; Barnum, S.; Bradt, B.; Bauer, J.; Cole, G.M.; Cooper, N.R.; Eikelenboom, P.; Emmerling, M.; Fiebich,  B.L.;  et  al.  Inflammation  and  Alzheimer’s  disease.  Neurobiol.  Aging  2000,  21,  383–421,  https://doi.org/10.1016/s0197‐ 4580(00)00124‐x.  37. Tarkowski, E.; Andreasen, N.; Blennow, K. Intrathecal inflammation precedes development of Alzheimer’s disease. J. Neurol.  Neurosurg. Psychiatry 2003, 74, 1200–1205, https://doi.org/10.1136/jnnp.74.9.1200.  38. Tarkowski,  E.;  Liljeroth,  A.‐M.;  Minthon,  L.;  Tarkowski,  A.;  Wallin,  A.;  Blennow,  K.  Cerebral  pattern  of  pro‐  and  anti‐ inflammatory cytokines in dementias. Brain Res. Bull. 2003, 61, 255–260, https://doi.org/10.1016/s0361‐9230(03)00088‐1.  39. Tobinick,  E.  Perispinal  Etanercept  for  Treatment  of  Alzheimers  Disease.  Curr.  Alzheimer  Res.  2007,  4,  550–552,  https://doi.org/10.2174/156720507783018217.  40. Rasmussen, J.; Langerman, H. Alzheimer’s Disease—Why We Need Early Diagnosis. Degener. Neurol. Neuromuscul. Dis. 2019,  ume 9, 123–130, https://doi.org/10.2147/dnnd.s228939.    Brain Sci. 2022, 12, 827  13  of  13  41. Goyal,  K.;  Koul,  V.;  Singh,  Y.;  Anand,  A.  Targeted  drug  delivery  to  central  nervous  system  (CNS)  for  the  treatment  of  neurodegenerative  disorders:  Trends  and  advances..  Cent.  Nerv.  Syst.  Agents  Med.  Chem.  2014,  14,  43–59,  https://doi.org/10.2174/1871524914666141030145948.  42. Sung, H.Y.; Choi, E.N.; Jo, S.A.; Oh, S.; Ahn, J.‐H. Amyloid protein‐mediated differential DNA methylation status regulates  gene  expression  in  Alzheimer’s  disease  model  cell  line.  Biochem.  Biophys.  Res.  Commun.  2011,  414,  700–705,  https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2011.09.136.  43. Hou, Y.; Wang, F.; Cheng, L.; Luo, T.; Xu, J.; Wang, H. Expression Profiles of SIRT1 and APP Genes in Human Neuroblastoma  SK‐N‐SH Cells Treated with Two Epigenetic Agents. Neurosci. Bull. 2016, 32, 455–462, https://doi.org/10.1007/s12264‐016‐0052‐ 7.  44. Pilchova, I.; Klacanova, K.; Dibdiakova, K.; Saksonova, S.; Stefanikova, A.; Vidomanova, E.; Lichardusova, L.; Hatok, J.; Racay,  P. Proteasome Stress Triggers Death of SH‐SY5Y and T98G Cells via Different Cellular Mechanisms.. Neurochem. Res. 2017, 42,  3170–3185, https://doi.org/10.1007/s11064‐017‐2355‐0.  45. Kim, J.; Park, J.‐H.; Park, S.K.; Hoe, H.‐S. Sorafenib Modulates the LPS‐ and Aβ‐Induced Neuroinflammatory Response in Cells,  Wild‐Type Mice, and 5xFAD Mice. Front. Immunol. 2021, 12, 684344. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.684344.  46. Xiong, L.Y.; Ouk, M.; Wu, C.‐Y.; Rabin, J.S.; Lanctôt, K.L.; Herrmann, N.; Black, S.E.; Edwards, J.D.; Swardfager, W. Leukotriene  receptor  antagonist  use  and  cognitive decline in  normal  cognition,  mild  cognitive impairment,  and  Alzheimer’s  dementia.  Alzheimerʹs Res. Ther. 2021, 13, 147, https://doi.org/10.1186/s13195‐021‐00892‐7.  47. McDermott, O.; Charlesworth, G.; Hogervorst, E.; Stoner, C.; Moniz‐Cook, E.; Spector, A.; Csipke, E.; Orrell, M. Psychosocial  interventions  for  people  with  dementia:  A  synthesis  of  systematic  reviews.  Aging  Ment.  Health  2018,  23,  393–403,  https://doi.org/10.1080/13607863.2017.1423031.  48. Cheng, S.‐T.; Lau, B.R.W.L.; Mak, B.E.P.M.; Ng, B.N.S.S.; Lam, L.C.W. Benefit‐Finding Intervention for Alzheimer Caregivers:  Conceptual  Framework,  Implementation  Issues,  and  Preliminary  Efficacy.  Gerontologist  2014,  54,  1049–1058,  https://doi.org/10.1093/geront/gnu018.  49. Lenzo, V.; Gargano, M.T.; Mucciardi, M.; Verso, G.L.; Quattropani, M.C. Clinical Efficacy and Therapeutic Alliance in a Time‐ Limited  Group  Therapy  for  Young  Adults.  Res.  Psychother.  Psychopathol.  Process  Outcome  2014,  17,  9–20,  https://doi.org/10.4081/ripppo.2014.151.  http://www.deepdyve.com/assets/images/DeepDyve-Logo-lg.png Brain Sciences Multidisciplinary Digital Publishing Institute

Computational Analysis of Pathogenetic Pathways in Alzheimer&rsquo;s Disease and Prediction of Potential Therapeutic Drugs

Download PDF
13 pages

Loading next page...
 
/lp/multidisciplinary-digital-publishing-institute/computational-analysis-of-pathogenetic-pathways-in-alzheimer-rsquo-s-ph0IgrSVlP

References (49)

Publisher
Multidisciplinary Digital Publishing Institute
Copyright
© 1996-2022 MDPI (Basel, Switzerland) unless otherwise stated Disclaimer The statements, opinions and data contained in the journals are solely those of the individual authors and contributors and not of the publisher and the editor(s). MDPI stays neutral with regard to jurisdictional claims in published maps and institutional affiliations. Terms and Conditions Privacy Policy
ISSN
2076-3425
DOI
10.3390/brainsci12070827
Publisher site
See Article on Publisher Site

Abstract

Article  Computational Analysis of Pathogenetic Pathways in   Alzheimer’s Disease and Prediction of Potential   Therapeutic Drugs  1 2 3 4 2, Maria Cristina Petralia  , Katia Mangano  , Maria Catena Quattropani  , Vittorio Lenzo  , Ferdinando Nicoletti  *   and Paolo Fagone      Department of Clinical and Experimental Medicine, University of Messina, 98122 Messina, Italy;   m.cristinapetralia@gmail.com    Department of Biomedical and Biotechnological Sciences, University of Catania, Via S. Sofia 97,   95123 Catania, Italy; kmangano@unict.it (K.M.); paolofagone@yahoo.it (P.F.)    Department of Educational Sciences, University of Catania, 95124 Catania, Italy; maria.quattropani@unict.it    Department of Social and Educational Sciences of the Mediterranean Area, University for Foreigners “Dante  Alighieri” of Reggio Calabria, 89125 Reggio Calabria, Italy; v.lenzo@unidarc.it  *  Correspondence: ferdinic@unict.it  Abstract: Background. Alzheimer’s disease (AD) is a chronic and progressive neurodegenerative  disease which affects more than 50 million patients and represents 60–80% of all cases of dementia.  Mutations  in  the  APP  gene,  mostly  affecting  the γ‐secretase  site  of  cleavage  and  presenilin  mutations,  have  been  identified  in  inherited  forms  of  AD.  Methods.  In  the  present  study,  we  performed  a  meta‐analysis  of  the  transcriptional  signatures  that  characterize  two  familial  AD  V7171F M146V mutations (APP  and PSEN1 ) in order to characterize the common altered biomolecular  Citation: Petralia, M.C.;   pathways affected by these mutations. Next, an anti‐signature perturbation analysis was performed  Mangano, K.; Quattropani, M.C.;  using the AD meta‐signature and the drug meta‐signatures obtained from the L1000 database, using  Lenzo, V.; Nicoletti, F.; Fagone, P.  cosine  similarity  as  distance  metrics.  Results.  Overall,  the  meta‐analysis  identified  1479  Computational Analysis of   Pathogenetic Pathways in   differentially  expressed  genes  (DEGs),  684  downregulated  genes,  and  795  upregulated  genes.  Alzheimer’s Disease and Prediction  Additionally, we found 14 drugs with a significant anti‐similarity to the AD signature, with the top  of Potential Therapeutic Drugs.  five drugs being naftifine, moricizine, ketoconazole, perindopril, and fexofenadine. Conclusions.  Brain Sci. 2022, 12, 827. https://  This  study  aimed  to  integrate  the  transcriptional  profiles  associated  with  common  familial  AD  doi.org/10.3390/brainsci12070827  mutations in neurons in order to characterize the pathogenetic mechanisms involved in AD and to  find more effective drugs for AD.  Academic Editor: Chiara Villa  Received: 16 May 2022  Keywords: Alzheimer’s disease; dementia; therapeutic targets; in silico pharmacology  Accepted: 22 June 2022  Published: 24 June 2022  Publisher’s  Note:  MDPI  stays  neutral with  regard  to jurisdictional  1. Introduction  claims  in  published  maps  and  Alzheimer’s disease (AD) is a chronic and progressive neurodegenerative disease  institutional affiliations.  which affects more than 50 million patients and represents 60–80% of all cases of dementia  [1]. The pathological feature of AD is the accumulation of extracellular amyloid‐β (Aβ)  plaques and intracellular neurofibrillary tangles (NFTs) in the brain, leading to the loss of  neurons and synapses, and consequently to cognitive impairment and dementia [2,3].  Copyright:  ©  2022  by  the  authors.    Amyloid  precursor  protein  (APP)  is  a  type  I  transmembrane  protein  that  is  Licensee  MDPI,  Basel,  Switzerland.  proteolytically cleaved by secretases to give rise to the Aβ peptides. Cleavage of APP by  This article  is an open access article  distributed  under  the  terms  and  α‐, β‐, δ‐, and η‐secretases results in the secretion of the large extracellular APP domain  conditions of the Creative Commons  [4].  On  the  other  hand, γ‐secretase  gradually  cleaves  APP  within  its  transmembrane  Attribution  (CC  BY)  license  domain, thereby releasing 37–43 residue‐long secreted Aβ peptides [4]. The γ‐secretase  (http://creativecommons.org/licenses consists of four subunits—the proteolytically active subunit presenilin (PSEN) and three  /by/4.0/).  non‐proteolytic subunits (nicastrin, anterior pharynx defective 1, and presenilin enhancer  Brain Sci. 2022, 12, 827. https://doi.org/10.3390/brainsci12070827  www.mdpi.com/journal/brainsci  Brain Sci. 2022, 12, 827  2  of  13  2)—necessary  for  the  assembly  and  stabilization  of  the  quaternary  structure  [4].  AD  mutations in the APP gene mostly affect the γ‐secretase site of cleavage. Furthermore,  presenilin mutations were identified in dominantly inherited forms of AD. The result of  these  mutations  is  the  generation  of  abnormal  Aβ  peptides,  which  aggregate  and  constitute the amyloid plaques [4].  In the present study, we performed a meta‐analysis of the transcriptional signatures  V7171F M146V that  characterize  two  familial  AD  mutations  (APP   and  PSEN1 )  in  a  neuron  model. The causal role of mutations in the APP and PSEN1 genes has long been known,  but their  precise consequences  at  the cellular level  remain incompletely characterized,  which makes the identification of effective novel therapeutic strategies challenging.    Next,  the  identified  AD‐related  gene  expression  pattern  was  used  to  predict  a  number  of  drugs,  which  may  potentially  be  able  to  revert  the  transcriptional  changes  associated with the AD pathology (Figure 1 shows the overall layout of the experimental  design).   There  are  three  major  computational  approaches  for  drug  repositioning:  ligand‐ based,  docking‐based,  and  chemogenomic  methods  [5].  Ligand‐based  approaches  determine the similarity between target proteins’ ligands, in order to predict interactions  [5]. Docking‐based approaches use the structure of drugs and proteins to compute the  interaction likelihood [5]. Chemogenomic approaches include feature‐based techniques  and similarity‐based techniques. Feature‐based techniques use features and class labels,  and employ machine learning for classification purposes if an input instance corresponds  to  a  positive  or  negative  interaction.  In  the  similarity‐based  methods,  two  similarity  matrices corresponding to drug and target similarity are used to compute a drug‐target  interaction matrix [5].  Figure 1. Experimental layout.  Repositioning  existing drugs for new indications is an effective approach used to  accelerate the establishment of novel pharmacological treatments for AD patients as the  drug candidates have already been through the stages of clinical development and have  well‐known safety and pharmacokinetic profiles. In the current study, an anti‐similarity  approach  of  in  silico  drug  repurposing  was  employed.  Overall,  this  study  aimed  at  integrating the transcriptional profiles associated with common familial AD mutations in    Brain Sci. 2022, 12, 827  3  of  13  neurons in order to characterize the pathogenetic mechanisms involved in AD and to find  more effective drugs for AD.  2. Materials and Methods  2.1. Dataset Selection and Analysis  The  NCBI  Gene  Expression  Omnibus  (GEO)  database  (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/ (accessed on 5 December 2021)) was used to identify  transcriptomic  datasets for  the  generation  of an  AD‐related  signature.  The  GSE137202  dataset was finally selected as it included whole‐genome expression profiles of SH‐SY5Y  V7171F M146V cells,  modified  to  harbor  familial  AD  mutations  (APP   and  PSEN1 )  [6].  The  submitter‐supplied data were used for the analysis. Briefly, the dataset was generated  using the Affymetrix PrimeView™ Human Gene Expression Arrays and raw data were  normalized  using  the  robust  multichip  analysis  (RMA)  algorithm  [6].  The  web‐based  application  ImaGEO  was  used  to  perform  the  meta‐analysis  (http://bioinfo.genyo.es/imageo/ (accessed on 5 December 2021)) [7]. For the meta‐analysis  of the AD signature, a random‐effects model of effect size measure was used to integrate  gene expression patterns (the script employed by ImaGEO is supplied as Supplementary  File S1).  Functional enrichment and gene ontology analysis was performed using the web‐ based software Metascape (accessed on 7 December 2021), using default specifications [8].  Unless otherwise specified, an adjusted (Benjamini–Hochberg‐corrected) p‐value (adj. p‐ value  or  FDR—false  discovery  rate)  of  <  0.05  was  determined  as  the  threshold  for  statistical significance.  2.2. In Silico Pharmacology  The drug meta‐signatures were obtained from Himmelstein et al. [9], which were  generated using the Library of Integrated  Network‐Based Cellular Signatures (LINCS)  L1000 perturbation data (http://www.lincsproject.org (accessed on 10 December 2021)) [9].  To date, the L1000 database contains > 40,000 genetic and small molecule perturbations,  obtained on a number of established cell lines [10]. Briefly, for the generation of the meta‐ signatures, the 978 measured landmark genes and the 6489 best‐inferred genes were used,  and  the  Stouffer’s  meta‐analysis  method  was  applied  on  the  z‐scores  to  calculate  the  consensus drug meta‐signature [11]. In the current study, we included only the drugs that  received FDA approval. Anti‐signature perturbation analysis was performed using the  DEGs  identified  for  AD  and  the  drug  meta‐signatures  by  using  cosine  similarity  as  distance metrics. Ten thousand perturbations were used for the assessment of statistical  significance. Hierarchical clustering and similarity matrices were constructed using cosine  distance on complete linkage. Analysis was performed using the Morpheus web‐based  application  (https://software.broadinstitute.org/morpheus/,  accessed  on  15  April  2022).  Among  the  predicted  drugs,  we  identified  those  with  blood–brain  barrier  (BBB)  permeability by interrogating the large benchmark data set, B3DB, which includes 7807  small molecules [12].  3. Results  3.1. Identification of the AD Gene Expression Profile  The GEO dataset GSE137202 was selected for the determination of the transcriptional  V7171F profiles  that  characterize  the  presence  of  two  familial  AD  mutations  (APP   and  M146V V7171F PSEN1 ). A total of 641 DEGs were found to be associated with the APP  mutation  M146V and 584 DEGs were found to be associated with the PSEN1  mutation. Overall, the  meta‐analysis identified 1479 DEGs—684 downregulated and 795 upregulated. The top  50 DEGs are provided in Table 1.       Brain Sci. 2022, 12, 827  4  of  13  Table 1. Top 50 modulated genes in AD.  ID  fdr_pval  Pval  zval  Qval  Qpval  Gene_Name  ‐6 40979  0.0029  4.9 x 10  −4.6  0.74  0.39  NA  ‐6 ABCC10  0.0029  5.9 x 10   4.5  0.22  0.64  ATP‐binding cassette subfamily C member 10  ‐6 ARID3B  0.0029  3.6 x 10   4.6  0.053  0.82  AT‐rich interaction domain 3B  ‐6 AVEN  0.0029  7.2 x 10   4.5  0.015  0.9  apoptosis and caspase activation inhibitor  ‐6 C17orf28  0.0029  4.1 x 10   4.6  0.014  0.91  NA  ‐6 C18orf1  0.0029  2.4 x 10  −4.7  0.06  0.81  NA  ‐6 C9orf123  0.0029  3.1 x 10   4.7  0.049  0.82  NA  ‐6 CALB1  0.0029  3 x 10 −4.7  0.12  0.73  calbindin 1  ‐6 CASP9  0.0029  7.3 x 10   4.5  0.095  0.76  caspase 9  ‐6 CCDC74B  0.0029  1.9 x 10  −4.8  0.49  0.48  coiled‐coil domain containing 74B  ‐6 CD9  0.0029  5 x 10 −4.6  0.078  0.78  CD9 molecule  ‐6 CMTM7  0.0029  7.5 x 10  −4.5  0.019  0.89  CKLF‐like MARVEL transmembrane domain containing 7  ‐6 CNTNAP2  0.0029  2.2 x 10   4.7  0.000046  0.99  contactin‐associated protein‐like 2  ‐6 CUX2  0.0029  1.3 x 10  −4.8  0.2  0.65  cut‐like homeobox 2  ‐6 DNER  0.0029  6.2 x 10  −4.5  0.48  0.49  delta/notch‐like EGF repeat containing  ‐6 EBF3  0.0029  5.4 x 10   4.5  1  0.31  early B cell factor 3  ‐6 EDNRA  0.0029  1.5 x 10  −4.8  0.083  0.77  endothelin receptor type A  ‐6 FEZ1  0.0029  7.5 x 10  −4.5  0.014  0.9  fasciculation and elongation protein zeta 1  ‐6 FOXD1  0.0029  2.7 x 10   4.7  0.26  0.61  forkhead box D1  ‐6 GAS2L3  0.0029  8.1 x 10  −4.5  0.16  0.69  growth arrest specific 2 like 3  ‐6 GRIK4  0.0029  5.8 x 10  −4.5  0.0041  0.95  glutamate ionotropic receptor kainate type subunit 4  ‐6 GRIP1  0.0029  7.3 x 10  −4.5  0.2  0.65  glutamate receptor‐interacting protein 1  ‐6 GRM8  0.0029  6.5 x 10  −4.5  0.5  0.48  glutamate metabotropic receptor 8  ‐6 HIST1H3F  0.0029  6.4 x 10  −4.5  0.00057  0.98  histone cluster 1 H3 family member f  ‐6 HOXA5  0.0029  7.9 x 10  −4.5  1.1  0.3  homeobox A5  ‐6 IGF2AS  0.0029  1.8 x 10   4.8  0.02  0.89  NA  ‐6 ISLR  0.0029  3.9 x 10  −4.6  0.17  0.68  immunoglobulin superfamily containing leucine‐rich repeat  ‐6 ITGA2  0.0029  4.7 x 10  −4.6  0.34  0.56  integrin subunit alpha 2  ‐6 KAL1  0.0029  5.3 x 10   4.6  0.45  0.5  NA  ‐6 KCNC4  0.0029  8 x 10   4.5  0.78  0.38  potassium voltage‐gated channel subfamily C member 4  ‐6 KCNH2  0.0029  7.2 x 10  −4.5  0.000082  0.99  potassium voltage‐gated channel subfamily H member 2  ‐6 KIF20A  0.0029  6.6 x 10  −4.5  0.054  0.82  kinesin family member 20A  ‐6 LEF1  0.0029  7 x 10 −4.5  0.95  0.33  lymphoid enhancer‐binding factor 1  ‐6 LHFPL3  0.0029  3.5 x 10  −4.6  0.68  0.41  LHFPL tetraspan subfamily member 3  ‐6 LMO2  0.0029  7 x 10   4.5  0.65  0.42  LIM domain only 2  ‐6 LOX  0.0029  5.1 x 10  −4.6  0.075  0.78  lysyl oxidase  ‐6 NEDD9  0.0029  1.8 x 10  −4.8  0.0085  0.93  neural precursor cell expressed, developmentally downregulated 9  ‐6 NEK6  0.0029  6.3 x 10  −4.5  0.011  0.92  NIMA‐related kinase 6  ‐6 PPEF1  0.0029  6.7 x 10  −4.5  0.057  0.81  protein phosphatase with EF‐hand domain 1  ‐6 RAP1A  0.0029  1.3 x 10   4.8  0.00039  0.98  RAP1A, member of the RAS oncogene family  ‐6 RASL11B  0.0029  8.2 x 10  −4.5  0.017  0.9  RAS‐like family 11 member B  ‐6 RGS16  0.0029  1.5 x 10   4.8  0.01  0.92  regulator of G protein signaling 16  ‐6 RNF152  0.0029  6.9 x 10  −4.5  0.47  0.49  ring finger protein 152  ‐6 RUNX1T1  0.0029  2.8 x 10   4.7  0.073  0.79  RUNX1 translocation partner 1  ‐6 SERPINF1  0.0029  3.1 x 10   4.7  0.05  0.82  serpin family F member 1  ‐6 SIK3  0.0029  3.1 x 10   4.7  0.25  0.62  SIK family kinase 3  ‐6 SLIT1  0.0029  5.7 x 10  −4.5  0.0099  0.92  slit guidance ligand 1  ‐6 SLIT2  0.0029  2 x 10 −4.8  0.02  0.89  slit guidance ligand 2  ‐6 TCEAL2  0.0029  5.8 x 10  −4.5  0.067  0.8  transcription elongation factor A like 2  ‐6 TCTA  0.0029  4.1 x 10   4.6  0.18  0.67  T cell leukemia translocation altered  Gene ontology analysis revealed several pathways enriched by the AD DEGs (Figure  2A). A number of enriched processes were enriched by both the up‐ and downregulated  DEGs (Figure 2A,B). The top five most significant enrichment processes were: HDACs    Brain Sci. 2022, 12, 827  5  of  13  deacetylate histones (R‐HSA‐3214815); blood vessel development (GO:0001568); head de‐ velopment (GO:0060322);  signaling  by receptor tyrosine  kinases (R‐HSA‐9006934); and  cell junction organization (GO:0034330). A network of the connections among the most  enriched processes is provided in Figure 2C). Interestingly, HDACs deacetylate histones  (R‐HSA‐3214815)  and  (GO:0001666)  response  to  hypoxia  were  the  most  enriched  pro‐ cesses among the downregulated DEGs, while exocytosis (GO:0006887) and autophagy  (GO:0006914) hypoxia were the most enriched processes among the upregulated DEGs  (Figure 2).  Figure 2. (A) Heatmap showing the top 100 enriched terms among the upregulated and downregu‐ lated DEGs identified in the meta‐analysis; (B) Circos plot showing the enriched biological processes  overlapping among the up‐ and downregulated DEGs identified in the meta‐analysis; (C) network  showing the connection among the most enriched pathways by the genes identified in the meta‐ analysis.  3.2. Prediction of Novel Chemotherapeutics for AD  Anti‐signature perturbation analysis was performed using the DEGs identified in the  meta‐analysis and the meta‐signature of drugs from the L1000 database. Only the FDA‐  approved drugs were used for the current analysis. In total, the pairwise similarity was  calculated between the AD signature and 752 approved drugs (p value distribution is pre‐ sented as Supplementary Figure S1). Overall, we found 14 drugs with significant anti‐ similarity to the AD signature (FDR < 0.05) (Figure 3, Table 2). The top five drugs with    Brain Sci. 2022, 12, 827  6  of  13  significant anti‐similarity to AD were: naftifine, an anti‐mycotic drug; moricizine, used to  treat arrhythmias; ketoconazole, an anti‐mycotic drug; perindopril, an ACE inhibitor; and  fexofenadine, an antihistamine drug (Figure 3, Table 2).  Figure 3. (A) Predicted drugs for AD based on anti‐similarity; (B) similarity matrix for the predicted  drugs.  Table 2. Predicted drugs for AD, based on anti‐similarity.  ID  Cosine Similarity  FDR(BH)  BBB*  Naftifine −0.18  0.01  BBB‐  Moricizine −0.18  0.02  BBB‐  Ketoconazole −0.18  0.02  BBB+  Perindopril −0.17  0.02  BBB‐  Fexofenadine −0.17  0.02  BBB‐  Vecuronium −0.17  0.03  n.a.  Mesoridazine −0.16  0.02  BBB+  Raltegravir −0.16  0.03  n.a.  Sapropterin −0.15  0.03  n.a.  Entacapone −0.15  0.03  BBB+  Etanercept −0.15  0.03  n.a.  Trimipramine −0.14  0.03  BBB+  Trifluoperazine −0.14  0.04  BBB+  Itraconazole −0.14  0.04  BBB+  BBB+: permeable to the blood–brain barrier; BBB‐: not permeable to the blood–brain barrier; n.a.:  not available.        Brain Sci. 2022, 12, 827  7  of  13  3.3. Prediction of Drugs That May Predispose to AD  Among the screened drugs, some showed a transcriptomic profile concordant with  that of AD, which may suggest the potential effect of these drugs to potentially induce  drug‐related AD‐like conditions. In particular, we found 39 drugs with a significant con‐ cordant signature with the AD profile (FDR < 0.05) (Figure 4, Table 3). The top five drugs  in this category were: irinotecan, an anticancer chemotherapeutic; cyproheptadine, an an‐ tihistamine; teniposide, an anti‐cancer drug; phenoxybenzamine, an alpha‐receptor block‐ ing agent used for the treatment of hypertension; and pitavastatin, an HMG‐CoA reduc‐ tase inhibitor (Figure 4, Table 3).  Figure 4. (A) Hierarchical clustering for the drugs predicted to predispose to AD; (B) similarity ma‐ trix for the drugs predicted to predispose to AD.  Table 3. Predicted drugs predisposed to AD.  ID  Cosine Similarity  FDR(BH)  BBB  Irinotecan  0.24  0.01  BBB‐  Cyproheptadine  0.22  0.01  BBB+  Teniposide  0.22  0.01  BBB+  Phenoxybenzamine  0.22  0.01  BBB‐  Pitavastatin  0.22  0.01  n.a.  Mitomycin  0.21  0.01  BBB‐  Etoposide  0.21  0.01  BBB‐  Busulfan  0.19  0.02  BBB+  Sorafenib  0.18  0.01  BBB+  Prazosin  0.18  0.02  BBB+  Fluocinolone acetonide  0.18  0.02  n.a.  Dirithromycin  0.17  0.01  BBB‐  Bortezomib  0.17  0.02  n.a.  Podofilox  0.17  0.02  n.a.  Interferon alfa‐n3  0.17  0.02  n.a.  Vinblastine  0.17  0.03  BBB+  Carbidopa  0.16  0.02  BBB‐    Brain Sci. 2022, 12, 827  8  of  13  Pentobarbital  0.16  0.02  BBB+  Acetaminophen  0.16  0.02  n.a.  Vincristine  0.16  0.02  BBB‐  Methoxsalen  0.16  0.02  BBB‐  Propranolol  0.16  0.02  BBB‐  Clofarabine  0.16  0.02  BBB‐  Gatifloxacin  0.16  0.02  BBB‐  Mebendazole  0.16  0.03  BBB‐  Benzonatate  0.16  0.03  BBB‐  Azacitidine  0.16  0.03  n.a.  Dicloxacillin  0.15  0.02  BBB‐  Tenofovir disoproxil  0.15  0.03  n.a.  Floxuridine  0.15  0.03  BBB‐  Miglitol  0.15  0.03  BBB‐  Diazoxide  0.15  0.03  BBB‐  Bupropion  0.15  0.03  BBB+  Dexrazoxane  0.15  0.04  BBB‐  Kanamycin  0.15  0.04  BBB‐  Montelukast  0.14  0.03  n.a.  Nafcillin  0.14  0.03  BBB‐  Sunitinib  0.14  0.03  BBB+  Tramadol  0.14  0.04  BBB+  Cephalexin  0.14  0.04  BBB‐  Prednicarbate  0.14  0.04  BBB+  Clopidogrel  0.13  0.03  BBB‐  BBB+: permeable to the blood–brain barrier; BBB‐: not permeable to the blood–brain barrier; n.a.:  not available.  4. Discussion  AD, the most common form of age‐related dementia, occurs either sporadically or as  the early‐onset familial form of AD (fAD). Heterozygous germline mutations in either the  APP gene or the presenilin (PSEN1 and PSEN2) genes are responsible for fAD. More than  200 fAD mutations in APP, PSEN1, and PSEN2 have been identified, which are responsi‐ ble for aberrant APP metabolism, with consequent accumulation of abnormal Aβ pep‐ tides. This impairs synaptic transmission and causes neurotoxicity. APP duplication or N‐ terminal mutations lead to an indiscriminate increase in Aβ levels, while mutations at the  C‐terminal of APP, mostly affecting the γ‐secretase site, increase the amount of longer and  more hydrophobic Aβ peptides [13]. Mutations in PSEN1 also affect Aβ production [14].  Although the causal role of these mutations in the APP and PSEN1 genes has long  been known, their precise consequences at the cellular level remain incompletely charac‐ terized, which makes the identification of effective novel therapeutic strategies more chal‐ lenging. In the present study, by using a meta‐analysis approach, we carried out the pro‐ V7171F M146V filing of mutant cells bearing two fAD mutations (APP  and PSEN1 ) in order to  identify commonly perturbed disease‐associated transcripts and relevant molecular pro‐ cesses. In silico approaches for the establishment of pathogenetic pathways and for the  identification of potential novel pharmacological strategies have largely been employed  in recent years by our group and others in a wide range of settings, from cancer to auto‐ immunity to neurodegeneration [1,15–25].  It is assumed that Aβ plaque accumulation exerts neurotoxicity by hindering the nor‐ mal synaptic transmission; therefore, the gene expression changes observed in mutant  cells likely reflect compensatory feedback aimed at overcoming the effect of pathological  Aβ production. However, the neurotoxicity of Aβ plaque is also partially mediated by    Brain Sci. 2022, 12, 827  9  of  13  inflammatory responses, sustained by local microglial cells and astrocytes [26], which fur‐ ther worsens synapse degeneration and neuronal death. Future studies are hence neces‐ sary to determine whether the selective targeting of altered pathways of fAD mutant neu‐ rons is sufficient for effectively managing the progression of neuropathological changes  in AD and the clinical features of the disease.  At present, in silico approaches have largely been exploited for the selection of prom‐ ising drugs for bench investigations. Drug repurposing, i.e., the use of drugs already ap‐ proved with different indications, allows us to expedite the search for novel therapeutic  treatments [27,28], as the safety and therapeutic range are already known [27,28]. Up to  now, the available treatments for AD, such as anticholinesterase inhibitors and N‐methyl‐ D‐aspartate receptor antagonists, are able to offer only short‐term symptomatic improve‐ ment,  but  cannot  inhibit  disease  progression.  Currently,  the  only  target‐specific  drug,  aducanumab, an anti‐Aβ monoclonal antibody, first approved by the Food and Drug Ad‐ ministration (FDA) in 2021, has shown limited efficacy and has not received marketing  authorization by the European Medicines Agency. Hence, greater efforts are needed to  identify more effective therapeutic strategies for better management of AD patients.  Here, we identified potential anti‐AD drugs by means of an in silico approach that  relies on the anti‐similarity between the transcriptional signature of the drugs and the AD‐ related gene expression profile [29–33]. Among the short‐listed drugs, the angiotensin‐ converting enzyme (ACE) inhibitor, perindopril, was found to be one of the top   five pre‐ dicted drugs. Interestingly, Dong et al. have previously shown that by inhibiting hippo‐ campal  ACE,  perindropil  was  able  to  significantly  prevent  cognitive  impairment  in  a  model of AD induced by intracerebroventricular injection of Aβ1–40, as well as in PS2APP‐ transgenic mice, and was associated with the suppression of microglia and astrocyte acti‐ vation, and a reduction in oxidative stress [34].  Among the other predicted drugs, fexofenadine was also found to have potential.  Fexofenadine is a third‐generation antihistamine used for seasonal allergic rhinitis. In a  previous study performed on healthy subjects, fexofenadine did not demonstrate impair‐ ment of cognitive or psychomotor performance, but positively affected the reaction time  for performance of the word memory task [35].  A significant anti‐similarity was also observed between the anti‐TNF‐alpha, etaner‐ cept, and the AD signature. Neuroinflammation is a feature of AD brain pathology [36],  and the role of the pro‐inflammatory cytokine, tumor necrosis factor‐alpha (TNF‐alpha),  in the pathogenesis AD has long been presumed [37,38]. On this basis, a single‐center,  open‐label, pilot (proof‐of‐concept) study was conducted, which included 15 patients with  mild‐to‐severe AD treated for 6 months with etanercept, 25–50 mg, once weekly, by peri‐ spinal administration. In accordance with our findings which suggest the beneficial po‐ tential of etanercept, at the end of the treatment schedule, a significant improvement was  observed  for  all  the  outcome  measures,  including  the  Mini‐Mental  State  Examination  (MMSE), the Alzheimer’s Disease Assessment Scale—Cognitive Subscale (ADAS‐Cog),  and the Severe Impairment Battery (SIB) [39]. In any case, early diagnosis and treatment  may constitute the optimum strategy for preserving the patient’s quality of life and delay‐ ing the development of the disease [40].  It is worth mentioning that some of the identified drugs are not able to cross the BBB.  Although this may be a limitation of our study, it should be considered that several bio‐ material‐based strategies are under development to overcome the BBB and deliver the  drug into the brain, such as polymeric nanoparticles, liposomes, and nanogels [41]. Hence,  proper delivery strategies are warranted as part of translational drug research for AD.  In our analysis, we also identified drugs whose expression profiles are concordantly  modulated to the AD signature. Among them, we found the epigenetic drug, azacytidine.  This finding is in accordance with the previous investigation into the role of DNA hypo‐ methylation in AD. Indeed, high levels of S‐adenosylhomocysteine, which inhibits DNA  methyltransferases, have been found in AD brains and negatively correlate with patient    Brain Sci. 2022, 12, 827  10  of  13  cognitive abilities. Furthermore, DNA hypomethylation of APP, BACE1, and PSEN1 has  been observed in the AD brain [42,43].  Moreover, bortezomib was found to induce an expression profile concordant with  the AD transcriptomic signature. Bortezomib is a proteasome inhibitor used for the treat‐ ment of multiple myeloma. In support of our prediction, it was previously observed in in  vitro neuronal models that bortezomib increased the levels of ubiquitin‐conjugated pro‐ teins and augmented the levels of the pro‐apoptotic proteins, PUMA and Noxa. In addi‐ tion, it increased neuronal cell death, partly via a caspase 3‐dependent pathway [44]. We  may hence speculate that these drugs may promote the development of AD in susceptible  individuals or at least worsen disease progression.  Unexpectedly however, some of the drugs predicted to have a concordant signature  with AD have previously been shown to be able to ameliorate the AD condition, as is the  case for sorafenib [45] and montelukast [46]. Although this observation requires careful  attention and validation in the in vivo setting, we may hypothesize that the pathways  targeted by these drugs, rather than being pathological, may instead represent compen‐ satory responses to the concomitant aberrant processes associated with the presence of  fAD mutations. Moreover, biomolecular pathways may be differently induced in the dif‐ ferent brain cells; hence, the protective effect of such drugs may be related to the targeting  of cells other than the neurons (i.e., microglia and astrocyte) which are directly involved  in AD pathogenesis.  Still, it is worth emphasizing that while the pathogenetic pathways in AD and the  potential therapeutic drugs need to be unequivocally identified, drug treatment support‐ ing psychological interventions, including group activities for patients, should be care‐ fully considered by clinicians as well [47]. Psychological interventions for AD caregivers,  such as time‐limited group therapy, are also paramount [48,49].  5. Conclusions  Overall,  this  study  aimed  to  integrate  the  transcriptional  profiles  associated  with  common fAD mutations in neurons in order to find more effective drugs for AD. Because  of the high number of existing drugs, in silico approaches are a valuable tool for short‐ listing potential drug candidates to be validated in biological experiments and in patients  [36]. There are, however, some limitations in this approach. First, AD is a complex disease  with pathological features that arise from the continuous cross‐talk among the different  brain cell populations, which cannot be fully recapitulated in vitro. Second, the efficacy of  a drug is determined by several factors and does not depend on the simple match of ex‐ pression profiles. Indeed, in the case of AD, drugs have to reach the CNS tissue at the  appropriate concentrations in order to exert an effect; hence, the dosage and schedule of  administration should be carefully selected and possibly personalized to the patients. On  a  final  note,  the  drug  meta‐signatures  come  from  in  vitro  data  generated  from  estab‐ lished/cancer cell lines that do not fully mimic the central nervous system neural cells. It  is also likely that many of the prioritized drugs may have adverse or off‐target effects.  However, these drugs are in current clinical use and have already been characterized for  their pharmacokinetics and toxicity. Despite these limitations, our study sets the basis for  future investigations into the pathogenetic processes occurring in AD, and proposes the  repurposing of drugs for the treatment of AD to be validated, first in in vivo animal mod‐ els and subsequently in phase II clinical trials.  Supplementary  Materials:  The  following  supporting  information  can  be  downloaded  at:  https://www.mdpi.com/article/10.3390/brainsci12070827/s1.  Author Contributions: Conceptualization, M.C.P., F.N., and P.F.; data curation, K.M. and P.F.; for‐ mal analysis, K.M., V.L., and P.F.; investigation, M.C.P.; methodology, F.N.; validation, M.C.Q.; vis‐ ualization, V.L.; writing—original draft, M.C.P. and K.M.; writing—review and editing, M.C.Q.,  F.N., and P.F. All authors have read and agreed to the published version of the manuscript.    Brain Sci. 2022, 12, 827  11  of  13  Funding: This research received no external funding.  Institutional Review Board Statement: Not applicable.  Informed Consent Statement: Not applicable.  Data Availability Statement: Data are generated using the GSE137202 dataset, freely‐available from  the gene expression Omnibus database (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gds (accessed on 5 Decem‐ ber 2021)).  Conflicts of Interest: The authors declare no conflicts of interest.  References  1. Cavalli, E.; Battaglia, G.; Basile, M.S.; Bruno, V.; Petralia, M.C.; Lombardo, S.D.; Pennisi, M.; Kalfin, R.; Tancheva, L.; Fagone, P.;  et al. Exploratory Analysis of iPSCS‐Derived Neuronal Cells as Predictors of Diagnosis and Treatment of Alzheimer Disease.  Brain Sci. 2020, 10, 166, https://doi.org/10.3390/brainsci10030166.  2. Rujeedawa, T.; Félez, E.C.; Clare, I.C.H.; Fortea, J.; Strydom, A.; Rebillat, A.‐S.; Coppus, A.; Levin, J.; Zaman, S.H. The Clinical  and Neuropathological Features of Sporadic (Late‐Onset) and Genetic Forms of Alzheimer’s Disease. J. Clin. Med. 2021, 10, 4582,  https://doi.org/10.3390/jcm10194582.  3. Wu, M.; Zhang, M.; Yin, X.; Chen, K.; Hu, Z.; Zhou, Q.; Cao, X.; Chen, Z.; Liu, D. The role of pathological tau in synaptic  dysfunction in Alzheimer’s diseases. Transl. Neurodegener. 2021, 10, 45, https://doi.org/10.1186/s40035‐021‐00270‐1.  4. Lichtenthaler, S.F.; Tschirner, S.K.; Steiner, H. Secretases in Alzheimer’s disease: Novel insights into proteolysis of APP and  TREM2. Curr. Opin. Neurobiol. 2021, 72, 101–110, https://doi.org/10.1016/j.conb.2021.09.003.  5. Mongia, A.; Majumdar, A. Drug‐target interaction prediction using Multi Graph Regularized Nuclear Norm Minimization.  PLoS ONE 2020, 15, e0226484, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0226484.  6. Duran‐Frigola, M.; Pauls, E.; Guitart‐Pla, O.; Bertoni, M.; Alcalde, V.; Amat, D.; Juan‐Blanco, T.; Aloy, P. Extending the small‐ molecule  similarity  principle  to  all  levels  of  biology  with  the  Chemical  Checker.  Nat.  Biotechnol.  2020,  38,  1087–1096,  https://doi.org/10.1038/s41587‐020‐0502‐7.  7. Toro‐Domínguez,  D.;  Martorell‐Marugán,  J.;  López‐Domínguez,  R.;  García‐Moreno,  A.;  González‐Rumayor,  V.;  Alarcón‐ Riquelme, M.E.; Carmona‐Sáez, P. ImaGEO: Integrative gene expression meta‐analysis from GEO database. Bioinformatics 2019,  35, 880–882.  8. Zhou, Y.; Zhou, B.; Pache, L.; Chang, M.; Khodabakhshi, A.H.; Tanaseichuk, O.; Benner, C.; Chanda, S.K. Metascape provides a  biologist‐oriented  resource  for  the  analysis  of  systems‐level  datasets.  Nat.  Commun.  2019,  10,  1523,  https://doi.org/10.1038/s41467‐019‐09234‐6.  9. Keenan, A.B.; Jenkins, S.L.; Jagodnik, K.M.; Koplev, S.; He, E.; Torre, D.; Wang, Z.; Dohlman, A.B.; Silverstein, M.C.; Lachmann,  A.; et al. The Library of Integrated Network‐Based Cellular Signatures NIH Program: System‐Level Cataloging of Human Cells  Response to Perturbations. Cell Syst. 2018, 6, 13–24, https://doi.org/10.1016/j.cels.2017.11.001.  10. Subramanian, A.; Narayan, R.; Corsello, S.M.; Peck, D.D.; Natoli, T.E.; Lu, X.; Gould, J.; Davis, J.F.; Tubelli, A.A.; Asiedu, J.K.;  et  al.  A  next  generation  connectivity  map:  L1000  platform  and  the  first  1,000,000  profiles.  Cell  2017,  171,  1437–1452.e17,  doi:10.1016/j.cell.2017.10.049.  11. Himmelstein, D.S.; Lizee, A.; Hessler, C.; Brueggeman, L.; Chen, S.L.; Hadley, D.; Green, A.; Khankhanian, P.; Baranzini, S.E.  Systematic  integration  of  biomedical  knowledge  prioritizes  drugs  for  repurposing.  eLife  2017,  6,  e26726,  https://doi.org/10.7554/elife.26726.  12. Meng, F.; Xi, Y.; Huang, J.; Ayers, P.W. A curated diverse molecular database of blood‐brain barrier permeability with chemical  descriptors. Sci. Data 2021, 8, 289, https://doi.org/10.1038/s41597‐021‐01069‐5.  13. Herl, L.; Thomas, A.V.; Lill, C.M.; Banks, M.; Deng, A.; Jones, P.B.; Spoelgen, R.; Hyman, B.T.; Berezovska, O. Mutations in  amyloid  precursor  protein  affect  its  interactions  with  presenilin/γ‐secretase.  Mol.  Cell.  Neurosci.  2009,  41,  166–174,  https://doi.org/10.1016/j.mcn.2009.02.008.  14. Shen, J.; Kelleher, R.J. The presenilin hypothesis of Alzheimer’s disease: Evidence for a loss‐of‐function pathogenic mechanism.  Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2007, 104, 403–409, https://doi.org/10.1073/pnas.0608332104.  15. Świetlik, D.; Białowąs, J.; Kusiak, A.; Krasny, M. Virtual Therapy with the NMDA Antagonist Memantine in Hippocampal  Models  of  Moderate  to  Severe  Alzheimer’s  Disease,  in  Silico  Trials.  Pharmaceuticals  2022,  15,  546,  https://doi.org/10.3390/ph15050546.  16. Świetlik, D.; Kusiak, A.; Ossowska, A. Computational Modeling of Therapy with the NMDA Antagonist in Neurodegenerative  Disease:  Information  Theory  in  the  Mechanism  of  Action  of  Memantine.  Int.  J.  Environ.  Res.  Public  Health  2022,  19,  4727,  https://doi.org/10.3390/ijerph19084727.  17. Świetlik,  D.;  Kusiak,  A.;  Krasny,  M.;  Białowąs,  J.  The  Computer  Simulation  of  Therapy  with  the  NMDA  Antagonist  in  Excitotoxic  Neurodegeneration  in  an  Alzheimer’s  Disease‐like  Pathology.  J.  Clin.  Med.  2022,  11,  1858,  https://doi.org/10.3390/jcm11071858.    Brain Sci. 2022, 12, 827  12  of  13  18. Fagone,  P.;  Mangano,  K.;  Martino,  G.;  Quattropani,  M.C.;  Pennisi,  M.;  Bella,  R.;  Fisicaro,  F.;  Nicoletti,  F.;  Petralia,  M.C.  Characterization  of  Altered  Molecular  Pathways  in  the  Entorhinal  Cortex  of  Alzheimer’s  Disease  Patients  and  In  Silico  Prediction of Potential Repurposable Drugs. Genes 2022, 13, 703, https://doi.org/10.3390/genes13040703.  19. Mammana,  S.;  Bramanti,  P.;  Mazzon,  E.;  Cavalli,  E.;  Basile,  M.S.;  Fagone,  P.;  Petralia,  M.C.;  McCubrey,  J.A.;  Nicoletti,  F.;  Mangano, K. Preclinical evaluation of the PI3K/Akt/mTOR pathway in animal models of multiple sclerosis. Oncotarget 2018, 9,  8263–8277, https://doi.org/10.18632/oncotarget.23862.  20. Mangano, K.; Cavalli, E.; Mammana, S.; Basile, M.S.; Caltabiano, R.; Pesce, A.; Puleo, S.; Atanasov, A.; Magro, G.; Nicoletti, F.;  et al. Involvement of the Nrf2/HO—1/CO axis and therapeutic intervention with the CO—releasing molecule CORM—A1, in a  murine model of autoimmune hepatitis. J. Cell. Physiol. 2017, 233, 4156–4165, https://doi.org/10.1002/jcp.26223.   Greca, G.; Nicoletti, F.; Puleo,  21. Basile, M.S.; Fagone, P.; Mangano, K.; Mammana, S.; Magro, G.; Salvatorelli, L.; Destri, G.L.; La S.;  et  al.  KCNMA1  Expression  Is  Downregulated  in  Colorectal  Cancer  via  Epigenetic  Mechanisms.  Cancers  2019,  11,  245,  https://doi.org/10.3390/cancers11020245.  22. Fagone, P.; Ciurleo, R.; Lombardo, S.D.; Iacobello,  C.; Palermo, C.I.; Shoenfeld, Y.; Bendtzen,  K.; Bramanti, P.; Nicoletti,  F.  Transcriptional landscape of SARS‐CoV‐2 infection dismantles pathogenic pathways activated by the virus, proposes unique  sex‐specific  differences  and  predicts  tailored  therapeutic  strategies.  Autoimmun.  Rev.  2020,  19,  102571,  https://doi.org/10.1016/j.autrev.2020.102571.  23. Cavalli, E.;  Petralia,  M.C.; Basile,  M.S.; Bramanti,  A.;  Bramanti,  P.;  Nicoletti,  F.; Spandidos,  D.A.;  Shoenfeld, Y.; Fagone, P.  Transcriptomic analysis of COVID‐19 lungs and bronchoalveolar lavage fluid samples reveals predominant B cell activation  responses to infection. Int. J. Mol. Med. 2020, 46, 1266–1273, https://doi.org/10.3892/ijmm.2020.4702.  24. Lombardo,  S.D.;  Mazzon,  E.;  Mangano,  K.;  Basile,  M.S.;  Cavalli,  E.;  Mammana,  S.;  Fagone,  P.;  Nicoletti,  F.;  Petralia,  M.C.  Transcriptomic Analysis  Reveals Involvement  of  the  Macrophage Migration Inhibitory Factor Gene Network  in  Duchenne  Muscular Dystrophy. Genes 2019, 10, 939, https://doi.org/10.3390/genes10110939.  25. Lombardo, S.; Basile,  M.; Ciurleo, R.;  Bramanti,  A.;  Arcidiacono, A.; Mangano, K.; Bramanti, P.;  Nicoletti, F.;  Fagone, P. A  Network  Medicine  Approach  for  Drug  Repurposing  in  Duchenne  Muscular  Dystrophy.  Genes  2021,  12,  543,  https://doi.org/10.3390/genes12040543.  26. Hong, S.; Beja‐Glasser, V.F.; Nfonoyim, B.M.; Frouin, A.; Li, S.; Ramakrishnan, S.; Merry, K.M.; Shi, Q.; Rosenthal, A.; Barres,  B.A.; et al. Complement and microglia mediate early synapse loss in Alzheimer mouse models. Science 2016, 352, 712–716,  doi:10.1126/science.aad8373.  27. Plenge, R.M.; Scolnick, E.M.; Altshuler, D. Validating therapeutic targets through human genetics. Nat. Rev. Drug Discov. 2013,  12, 581–594, https://doi.org/10.1038/nrd4051.  28. Scannell, J.W.; Blanckley, A.; Boldon, H.; Warrington, B. Diagnosing the decline in pharmaceutical R&D efficiency. Nat. Rev.  Drug Discov. 2012, 11, 191–200, https://doi.org/10.1038/nrd3681.  29. Shim, J.S.; Liu, J.O. Recent Advances in Drug Repositioning for the Discovery of New Anticancer Drugs. Int. J. Biol. Sci. 2014,  10, 654–663, https://doi.org/10.7150/ijbs.9224.  30. Liu, Z.; Fang, H.; Reagan, K.; Xu, X.; Mendrick, D.L.; Slikker, W.; Tong, W. In silico drug repositioning—What we need to know.  Drug Discov. Today 2013, 18, 110–115, https://doi.org/10.1016/j.drudis.2012.08.005.  31. Hodos, R.A.; Kidd, B.A.; Shameer, K.; Readhead, B.P.; Dudley, J.T. In silico methods for drug repurposing and pharmacology.  WIREs Syst. Biol. Med. 2016, 8, 186–210, https://doi.org/10.1002/wsbm.1337.  32. Jin, G.; Wong, S.T. Toward better drug repositioning: Prioritizing and integrating existing methods into efficient pipelines. Drug  Discov. Today 2013, 19, 637–644, https://doi.org/10.1016/j.drudis.2013.11.005.  33. Jadamba, E.; Shin, M. A Systematic Framework for Drug Repositioning from Integrated Omics and Drug Phenotype Profiles  Using Pathway‐Drug Network. BioMed Res. Int. 2016, 2016, 7147039. https://doi.org/10.1155/2016/7147039.  34. Dong, Y.; Kataoka, K.; Tokutomi, Y.; Nako, H.; Nakamura, T.; Toyama, K.; Sueta, D.; Koibuchi, N.; Yamamoto, E.; Ogawa, H.;  et al. Perindopril, a centrally active angiotensin‐converting enzyme inhibitor, prevents cognitive impairment in mouse models  of Alzheimer’s disease. FASEB J. 2011, 25, 2911–2920, https://doi.org/10.1096/fj.11‐182873.  35. Zannat, R.; Uddin, M.M.N.; Rahman, A.; Aklima, J.; Al Amin, M. Antihistamines considerably modulate the cognitive and  psychomotor performance of human volunteers. Cogent Psychol. 2016, 3, 1216242. https://doi.org/10.1080/23311908.2016.1216242.  36. Akiyama, H.; Barger, S.; Barnum, S.; Bradt, B.; Bauer, J.; Cole, G.M.; Cooper, N.R.; Eikelenboom, P.; Emmerling, M.; Fiebich,  B.L.;  et  al.  Inflammation  and  Alzheimer’s  disease.  Neurobiol.  Aging  2000,  21,  383–421,  https://doi.org/10.1016/s0197‐ 4580(00)00124‐x.  37. Tarkowski, E.; Andreasen, N.; Blennow, K. Intrathecal inflammation precedes development of Alzheimer’s disease. J. Neurol.  Neurosurg. Psychiatry 2003, 74, 1200–1205, https://doi.org/10.1136/jnnp.74.9.1200.  38. Tarkowski,  E.;  Liljeroth,  A.‐M.;  Minthon,  L.;  Tarkowski,  A.;  Wallin,  A.;  Blennow,  K.  Cerebral  pattern  of  pro‐  and  anti‐ inflammatory cytokines in dementias. Brain Res. Bull. 2003, 61, 255–260, https://doi.org/10.1016/s0361‐9230(03)00088‐1.  39. Tobinick,  E.  Perispinal  Etanercept  for  Treatment  of  Alzheimers  Disease.  Curr.  Alzheimer  Res.  2007,  4,  550–552,  https://doi.org/10.2174/156720507783018217.  40. Rasmussen, J.; Langerman, H. Alzheimer’s Disease—Why We Need Early Diagnosis. Degener. Neurol. Neuromuscul. Dis. 2019,  ume 9, 123–130, https://doi.org/10.2147/dnnd.s228939.    Brain Sci. 2022, 12, 827  13  of  13  41. Goyal,  K.;  Koul,  V.;  Singh,  Y.;  Anand,  A.  Targeted  drug  delivery  to  central  nervous  system  (CNS)  for  the  treatment  of  neurodegenerative  disorders:  Trends  and  advances..  Cent.  Nerv.  Syst.  Agents  Med.  Chem.  2014,  14,  43–59,  https://doi.org/10.2174/1871524914666141030145948.  42. Sung, H.Y.; Choi, E.N.; Jo, S.A.; Oh, S.; Ahn, J.‐H. Amyloid protein‐mediated differential DNA methylation status regulates  gene  expression  in  Alzheimer’s  disease  model  cell  line.  Biochem.  Biophys.  Res.  Commun.  2011,  414,  700–705,  https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2011.09.136.  43. Hou, Y.; Wang, F.; Cheng, L.; Luo, T.; Xu, J.; Wang, H. Expression Profiles of SIRT1 and APP Genes in Human Neuroblastoma  SK‐N‐SH Cells Treated with Two Epigenetic Agents. Neurosci. Bull. 2016, 32, 455–462, https://doi.org/10.1007/s12264‐016‐0052‐ 7.  44. Pilchova, I.; Klacanova, K.; Dibdiakova, K.; Saksonova, S.; Stefanikova, A.; Vidomanova, E.; Lichardusova, L.; Hatok, J.; Racay,  P. Proteasome Stress Triggers Death of SH‐SY5Y and T98G Cells via Different Cellular Mechanisms.. Neurochem. Res. 2017, 42,  3170–3185, https://doi.org/10.1007/s11064‐017‐2355‐0.  45. Kim, J.; Park, J.‐H.; Park, S.K.; Hoe, H.‐S. Sorafenib Modulates the LPS‐ and Aβ‐Induced Neuroinflammatory Response in Cells,  Wild‐Type Mice, and 5xFAD Mice. Front. Immunol. 2021, 12, 684344. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.684344.  46. Xiong, L.Y.; Ouk, M.; Wu, C.‐Y.; Rabin, J.S.; Lanctôt, K.L.; Herrmann, N.; Black, S.E.; Edwards, J.D.; Swardfager, W. Leukotriene  receptor  antagonist  use  and  cognitive decline in  normal  cognition,  mild  cognitive impairment,  and  Alzheimer’s  dementia.  Alzheimerʹs Res. Ther. 2021, 13, 147, https://doi.org/10.1186/s13195‐021‐00892‐7.  47. McDermott, O.; Charlesworth, G.; Hogervorst, E.; Stoner, C.; Moniz‐Cook, E.; Spector, A.; Csipke, E.; Orrell, M. Psychosocial  interventions  for  people  with  dementia:  A  synthesis  of  systematic  reviews.  Aging  Ment.  Health  2018,  23,  393–403,  https://doi.org/10.1080/13607863.2017.1423031.  48. Cheng, S.‐T.; Lau, B.R.W.L.; Mak, B.E.P.M.; Ng, B.N.S.S.; Lam, L.C.W. Benefit‐Finding Intervention for Alzheimer Caregivers:  Conceptual  Framework,  Implementation  Issues,  and  Preliminary  Efficacy.  Gerontologist  2014,  54,  1049–1058,  https://doi.org/10.1093/geront/gnu018.  49. Lenzo, V.; Gargano, M.T.; Mucciardi, M.; Verso, G.L.; Quattropani, M.C. Clinical Efficacy and Therapeutic Alliance in a Time‐ Limited  Group  Therapy  for  Young  Adults.  Res.  Psychother.  Psychopathol.  Process  Outcome  2014,  17,  9–20,  https://doi.org/10.4081/ripppo.2014.151. 

Journal

Brain Sciences – Multidisciplinary Digital Publishing Institute

Published: Jun 24, 2022

Keywords: Alzheimer’s disease; dementia; therapeutic targets; in silico pharmacology

There are no references for this article.